浅析支气管哮喘患者咳嗽症状

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                                      谢华
                            沈阳军区总医院呼吸科 110016

   咳嗽是支气管哮喘的一个主要症状，最近有学者将哮喘患者的咳嗽分3类：咳嗽变异性哮喘(CVA)、咳嗽为主性哮喘（CPA）和吸入激素和β受体激动剂的规范治疗仍持续存在的咳嗽，对哮喘患者的咳嗽症状进行鉴别和分析，有利于哮喘的临床控制。

To analysis the symptom of cough in bronchial asthma
XIE Hua  Department of Respiratory Medicine, the General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang, Liaoning 110840, China;
Abstract：Cough is a major symptom of asthma. Cough in asthma can be classified into three categories by some scholar recently：cough-variant asthma（CVA）,cough-predominant asthma（CPV） and cough that persists despite standard therapy with inhaled corticosteroids and beta-agonists. It is important to control the asthma in clinical practice by the way of differentiated and analysis the cough in asthma。
[Key Word] bronchial asthma; cough

   众所周知咳嗽是人体的一种保护性措施，通过咳嗽的动作可以排除异物或分泌物。咳嗽是哮喘的一个主要症状，近来研究发现哮喘患者的咳嗽可以分3类：咳嗽变异性哮喘 （cough-variant asthma: CVA）、咳嗽为主性哮喘（cough-predominant asthma：CPV）和吸入激素和β受体激动剂的规范治疗仍持续存在的咳嗽[1]。同是哮喘患者，同样的咳嗽症状，但导致咳嗽的原因不同，治疗也有不同。所以在临床诊治中运用哲学的观点对哮喘患者的咳嗽症状进行鉴别和分析，有利于哮喘的临床控制。

   1、 CVA、CPV和吸入激素和β受体激动剂的规范治疗仍持续存在的咳嗽

   1.1 CVA
   咳嗽是哮喘患者唯一的症状，患者除了咳嗽，没有喘息或呼吸困难等不适。所以这类CVA患者常常被误诊为慢性咳嗽。CVA最初由Glause[2]于1972年报道，Corraor [3] 命名的。其是哮喘的一种特殊类型，以持续性咳嗽为主要症状的，多发生在夜间或凌晨，常为刺激性咳嗽，此时往往被误诊。
   咳嗽变异性哮喘的发病原因是错综复杂的，除了病人本身的“遗传素质”、免疫状态、精神心理状态内分泌和健康状态等主观因素外，变应原病毒感染、职业因素、气候、药物、运动和饮食等环境因素也是导致哮喘发生发展的重要原因。
   咳嗽变异性哮喘容易误诊，因为其胸部X线检查正常，肺功能检查多数正常，少数病人可有轻度阻塞性通气功能障碍的表现。特征性表现是支气管激发试验阳性。在遇到长时间咳嗽的患者时，刺激性咳嗽，夜间咳嗽常见，抗感冒和抗感染治疗无效，而支气管激发试验阳性(或)日间PEF变异率≥20％，糖皮质激素和支气管舒张药物治疗有效，应当考虑到咳嗽变异性哮喘。
   1．2  CPV
   相对咳嗽是唯一症状的CVA，CPA指咳嗽是哮喘患者的主要症状，但患者同时也有喘息和呼吸困难等其它症状。
   1．3  吸入激素和β受体激动剂规范治疗仍持续存在的咳嗽。
   这类哮喘患者的咳嗽症状经过吸入激素和β受体激动剂的规范治疗仍持续存在，但呼吸困难和喘息可以得到控制。研究发现有2个亚型：对白三烯受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂和凝血噁烷合成抑制剂或受体拮抗剂有反应，参与咳嗽的炎症介质似乎被这些药物所阻断[4]。这类患者对吸入激素和支气管扩张剂反应差。另外一个亚型可能与合并胃食管返流性疾病(gastroesophageal reflux disease： GERD)有关。哮喘或CVA并存GERD相当常见，这类咳嗽要考虑用抗返流的药物治疗[5]。 这种现象可解释为“咳嗽返流自身持续正反馈环（cough-reflux self-perpetuating positive feedback cycle）, 导致了咳嗽和返流的一个恶性循环[6]。
   笔者认为这类患者很多可能为难治性哮喘，而认识难治性哮喘应从三个方面着手。药物治疗方面；诱发加重的因素；相关联的疾病（或合并疾病）。药物治疗方面要看治疗是否充分、治疗的顺从性和吸入技术的掌握和治疗方案。诱发加重的因素是多方面的，临床医生应帮助仔细甄别。相关性疾病或合并其它疾病如过敏性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、心理因素、复发性呼吸道感染均可使控制不良。但咳嗽症状突出，容易忽略且有较好的治疗方法的主要是上诉的2个亚型。

   2．透过支气管哮喘患者咳嗽的现象，看其不同类型咳嗽的本质。

   咳嗽是一种清除气道内外界物质或黏液分泌物的自身保护机制。咳嗽受体包括两大类：Aδ纤维，属快调节延伸受体，主要集中在隆突，受轻微碰触或吸入粉尘的刺激发生反应；C纤维，其末梢位于咽部支气管树和肺泡，主要对化学性刺激物，如卡托普利、某些炎症介质(如缓激肽)等发生反应，同时也受某些机械力的刺激C纤维所含神经肽类物质(如P物质)的释放又可以增强Aδ纤维的活化。感受器受到刺激后，通过迷走神经传入髓质咳嗽中枢，进而通过传出神经，使膈肌、肋间肌、咽产生相应的咳嗽动作。Simosson[7]等发现引起咳嗽的反射弧与支气管收缩的反射弧之间，具有类似的组成，均由上皮黏膜下的感受器、传入神经、髓质中枢、传出神经与效应器组成，气道反应性增高和咳嗽次数的增加均是由同一感受器受刺激所致。在支气管哮喘发病过程中，某些致病因子刺激气道上皮下的咳嗽受体通过迷走神经通路直接引起咳嗽，或者通过引起局部支气管收缩间接引起咳嗽反射。
   哮喘患者咳嗽的症状是患者外在的表现，即现象，而导致咳嗽的原因则是内在的，是其本质。现象与本质是对立的，又是统一的，在临床工作中，要求我们透过咳嗽的现象，去发现导致哮喘患者不同类型咳嗽的本质。
“五脏六腑皆令咳，非独肺也”，咳嗽涉及不同部位，如：鼻、气管、肺、胃、食道；分属不同专科，如： 呼吸、感染、变态反应科、消化、心脏；存在各种原因：如感染、炎症 、过敏等。哮喘患者肺功能的下降提示气道收缩，支气管阻塞是哮喘急性发作潜在的危险因素，但非阻塞性哮喘症状却导致患者生活质量的下降。近来有作者提出了哮喘诊断的一个新途径-哮喘综合症的概念[8]，导致哮喘患者不同症状的原因是不同的，与典型哮喘患者气道阻塞相关的症状是喘息、胸闷和咳嗽。而呼吸费力则可能为非气道阻塞所致的呼吸困难。CVA区别于特应性咳嗽（AC：atopic cough）最重要的一点是CVA对支气管舒张药物治疗有效， 提示导致CVA患者咳嗽的本质是支气管收缩。无论CVA或CPA，激素治疗均有效，证实了哮喘的本质是气道的慢性炎症，抗炎治疗是哮喘治疗的核心。激素治疗有全身和局部应用，局部不同的给药方式，疗效也不同。近来日本学者研究发现：对某些CVA和CPA患者，雾化吸入激素治疗效果要优于MDI （metered-dose inhaler）和DPI（dry powder inhaler）吸入[9]。
   但为什么CVA只咳不喘，而CPA则既咳又喘呢？
   McFadden[10]指出咳嗽变异性哮喘病变主要在大气道，由于大气道咳嗽受体丰富，故表现以咳嗽为主，而典型支气管哮喘炎症不仅存在大气道，还存在于周围小气道，从而除产生咳嗽外，尚出现喘息及呼吸困难。Koh[11]等通过对典型支气管哮喘患儿分别进行不同浓度的乙酰胆碱支气管激发试验，指出CVA患儿的喘息阈值高于典型哮喘组，可能是其咳而不喘的原因之一。
   关于吸入激素和支气管扩张剂的规范治疗仍持续存在的咳嗽，其本质则不仅仅是气道炎症和气道收缩。其中对白三烯受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂等有反应的亚型，提示这类咳嗽的本质是气道内与白三烯和组胺相关的特殊炎症。而合并胃食管返流性疾病的哮喘患者的顽固性咳嗽，本质是胃食管返流。同样表现为咳嗽现象，但其本质不同，治疗则截然不同。前者白三烯受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂有效，后者需要抗胃酸抗返流治疗。

   3． 哮喘患者不同类型咳嗽鉴别和分析的临床意义。

   3.1 CVA：咳嗽是CVA的唯一症状，而引起咳嗽的原因很多。在急性咳嗽（时间小于3周）中，最常见病因为普通感冒、急性气管、支气管炎。在亚急性咳嗽（3-8周）中，最常见病因为感染后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)和CVA，而慢性咳嗽（大于8周），最常见的原因为UACS、CVA、非哮喘性嗜酸细胞性支气管炎（NAEB）和GERC，这些病因占呼吸内科门诊慢性咳嗽病因的70%-95%[12]。CVA是一种特殊类型的哮喘，尽管咳嗽是其惟一临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但它的病理生理改变与哮喘病一样，是持续气道炎症反应与气道高反应性。所有常规止咳和抗生素治疗无效，很多人都是咳嗽持续发生或者反复发作，迁延不愈，严重影响着患者的正常生活。所以如果不能对CVA及时治疗，不仅令患者饱受咳嗽的折磨，浪费大量卫生资源，尤其很多患者大量应用抗生素治疗，更为严重的后果是：如果不能得到及时正确的治疗，30-40%的CVA患者会发展为典型的哮喘[1]。
   3.2 CPA：哮喘是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。哮喘严重危害人们身心健康，减弱劳动能力，降低生活质量，且难以得到根治，易反复发作，轻者伤身，重者致人丧命，因此防治哮喘刻不容缓。哮喘的典型的发作症状：喘息、胸闷、咳嗽、伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。近来有研究提示：哮喘的4大基石：炎症、气道高反应、支气管收缩及症状，但不同症状的病理基础不同，如与哮喘气道痉挛密切相关的症状是：喘息、胸闷和咳嗽，而很多影响哮喘患者生活质量的症状如呼吸费力，与支气管收缩关系不明显，提出哮喘综合症的观念[8]。气道高反应性是指气道对各种刺激因素的过早或过强的收缩反应。这些刺激因素既包括直接刺激物（如组织胺、乙酰甲胆碱），也包括间接刺激物（通过刺激肥大细胞或感觉神经）。气道高反应性与哮喘症状的频率有关。哮喘的炎症是多种细胞及其释放的物质参与的慢性过程，与气道高反应性有关，但是炎症的剧烈程度与病情的关系尚不明确。针对哮喘患者的不同症状，如喘息、气短和呼吸费力等，要鉴别和分析，对不同症状为主的哮喘，用不同的药物，支气管收缩为主的症状要解除痉挛，慢性气道炎症所致的症状要抗炎为主，只有这样才能缓解患者的症状。CPA中的咳嗽症状与支气管收缩有关，也与气道炎症相关，所以CPA患者的咳嗽症状的控制需要吸入激素和支气管扩张剂。
   3.3吸入激素和β受体激动剂治疗仍持续存在的咳嗽。
   治疗哮喘的药物通常分为“控制药”和“缓解药”。控制发作药具有抗炎作用，也称“抗炎药”，规律应用后可以控制气道慢性炎症，减少乃至避免哮喘急性发作，控制哮喘发展，改善肺功能。缓解药具有支气管舒张作用，因此，也称“支气管舒张药”，通常是在哮喘急性发作时按需使用。吸入型糖皮质激素（ICS）是目前已知的最好的控制药，此类药物的问世革新了哮喘治疗的面貌。对各个年龄段和各种程度的哮喘患者均有益处，长期规律用药可以减少急性发作的次数和程度，避免气道的不可逆改变，从而改善生活质量、降低死亡率。β2受体激动剂是重要的缓解药，可阻止和逆转所有已知的气管收缩剂引起的气道平滑肌收缩，同时具有抗炎活性，药效长的品种可用于哮喘的维持治疗。由于这种抗炎活性具有快速耐受性，单用本类药物无法控制慢性炎症，但与皮质激素合用有协同作用，因此，复方制剂逐渐受到青睐。吸入激素和β受体激动剂是治疗哮喘最重要的2类药物。而经过这2类药物治疗后仍然咳嗽的患者要引起高度重视，要仔细分析，是诊断问题？是患者依从性差？还是药物没有覆盖病因？
   哮喘是多种细胞参与炎症的过程，与炎症有关的炎症介质可能超过100种，每一种炎症介质都可能有多重效应，因此，要搞清楚单个炎症介质在哮喘中所起的作用并不容易。由于哮喘的发病过程涉及多种炎症，因此，阻断某一种介质似乎并不能起太大作用，但目前已知的唯一例外是白三烯。
   白三烯是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径代谢产生的一组炎性介质。体外实验表明，它对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子（PAF）强约1000倍，它尚可刺激黏液分泌，增加血管通透性，促进黏膜水肿形成。LTs还是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂，可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集，增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶。LTs在哮喘时的气道炎症反应过程中起着重要作用。 抗白三烯药物包括LTs受体拮抗剂和5-LOX活性抑制剂。前者与位于支气管平滑肌等部位上的受体选择性结合，竞争性地阻断半胱氨酸LTs（Cys-LTs）的作用，进而阻断器官对LTs的反应，后者则通过花生四烯酸的5-LOX途径而抑制LTs的合成。
   吸入激素和β受体激动剂治疗仍持续存在的咳嗽症状的哮喘患者，经受体白三烯拮抗剂治疗有效，提示白三烯在这类咳嗽的发病机制中起重要作用。
   胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，缩写GERD），亦作胃酸倒流，是指胃液（有时加上十二指肠液）不正常地向上反流进入食管甚至口腔，导致食管粘膜受损等，引起烧心、反胃、胸骨后疼痛等不适的一种慢性疾病。该疾病通常是由于食道与胃之间的屏障出现暂时性或永久性减弱所致，而造成这种减弱的原因可能是食管下端括约肌失灵或食管裂孔疝等等。典型反流症状表现为胸骨后烧灼感、反酸、嗳气、胸闷等。临床上很多GERC患者没有典型反流症状，咳嗽是其惟一的临床表现。咳嗽大多发生在日间和直立位，干咳或咳少量白色黏痰。合并GERD的哮喘患者出现咳嗽症状，应用吸入激素和β受体激动剂治疗效果差，需要抗酸治疗：服用标准剂量质子泵抑制剂，治疗时间不少于8周。

   4．结语：同是哮喘患者，同样的咳嗽症状，原因则不同，治疗也有不同，鉴别和分析就显得非常重要。CVA和CPV糖皮质激素和支气管舒张药物治疗有效，而针对第3类的咳嗽，糖皮质激素和支气管舒张药物治疗无效，伴有胃食管返流者需要抗返流治疗，而对白三烯受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂和凝血噁烷合成抑制剂或受体拮抗剂有反应的咳嗽则需要用相应药物治疗。

参考文献
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10.McFadden ER Jr, Ingram RH Jr Large and small airway effects with exercise and other bronchoconstrictor stimuli[J].Eur J Respir Dis Suppl,1982,121:99-104.
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lijie888

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