施焕中教授：欣赏噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究过程

zhouyizmc02

施焕中教授：欣赏噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究过程2013-11-18 20:38 来源：丁香园 作者：shihuanzhong 字体大小：

施焕中教授：首都医科大学附属朝阳医院呼吸与危重症医学科主任

导语：以药粉吸入器辅助给药的长效抗胆碱能药物噻托溴铵粉剂（商品名：Spiriva；中文：思力华）自2002年注册之后就一直广泛用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。原因很简单，在此之前的临床随机对照试验（RCT）都得出了一致的结论：噻托溴铵能够改善COPD患者的肺功能、提高运动耐力、改善生活质量、并降低急性加重频次[1]。这些研究结果得到多中心大规模的UPLIFT研究[2]证实之后，所有相关的指南或者专家共识包括2013版GOLD[3]都一致推荐将噻托溴铵列为治疗COPD的一线用药。
本文将结合噻托溴铵治疗COPD副作用的研究历程谈谈在呼吸医学领域享受科学之美。
随着抗胆碱能药物在COPD治疗中的广泛应用，人们开始关注其与心脏事件及死亡率增加与否相关的副作用。这类药物增加中风风险最早由思力华的生产厂商德国勃林格•殷格翰公司于2007年向美国FDA提交报告的[4]。这份基于29项RCT结果的分析与其他类似关于药物副作用的汇总报告一样，看重的是发生不良事件的整体趋势，无法以多种关于安全性的观察指标作出校正。
2008年，一项巢式病例对照研究报道了不管是噻托溴铵还是短效抗胆碱能药物异丙托溴铵均能增加因心血管疾病、心肌梗塞、以及中风而导致的死亡风险[5]。同年，Singh等在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一篇基于17项RCT（n = 13,645）的Meta分析论文，指出和对照组相比较，吸入抗胆碱能药物（噻托溴铵或异丙托溴铵）显著增加心血管事件（包括因心血管疾病导致的死亡、心肌梗塞、及中风）的风险，相对风险（RR）为1.60（95% CI 1.22 – 2.10）[6]。该文还进一步报道，吸入抗胆碱能药物能增加心肌梗塞（RR 1.52，95% CI 1.04 – 2.22）、心血管相关死亡（RR 1.92，95% CI 1.23 – 3.00）的风险，但不增加中风的风险（RR 1.46，95% CI 0.81 – 2.62）。可以这么说，这篇Meta论文将噻托溴铵是否导致心血管事件以及死亡率增加的争论推向了一个高潮。
      
UPLIFT研究得到的关于噻托溴铵副作用的结果与上述结论完全不一样。该研究显示，思力华并没有增加心肌梗塞的发病率（RR 0.73，95% CI 0.53 – 1.00），也没有增加心血管疾病相关死亡率或者全因死亡率，风险比（HR）为0.89，（95% CI 0.79 – 1.02)）[2]。应该承认，UPLIFT研究是在COPD领域乃至在整个呼吸医学领域都属于具有里程碑意义的高质量的临床研究。在为期4年研究过程中，患者的死亡资料，包括脱离研究的那部分患者的重要数据都以前瞻性方法收集齐全，而且死亡原因由独立的委员会裁定。
      
由于UPLIFT研究[2]和Singh等的Meta分析[6]结果大相径庭，美国FDA于2009年11月19日组织召开了一次专家会议，会议专门讨论噻托溴铵的安全性。12名与会专家认为Singh等的Meta论文中的分析方法存在明显的缺陷，正是这些缺陷导致两个研究的结论不一致[4]。这些缺陷包括：只有那些报道心血管事件的RCT才会被纳入meta分析、缺乏对随访时间的评估、治疗组和安慰剂对照组之间的患者脱失率不平衡、缺乏脱离研究者的不良事件资料、将长效和短效抗胆碱能药物的资料合并为一组等等。
      
另一方面，UPLIFT研究虽然很优秀，但也不是一点问题都没有。譬如说，存在某些合并症如中重度肾功能损害、近期心肌梗塞病史、心律失常、以及心力衰竭的患者被排除在研究之外[2]。所有这些情况都是COPD患者的常见合并症，而且都是心血管事件再次发生甚至死亡的高危因素。
      
经过讨论，专家们最终投票决定采信UPLIFT研究的结论：噻托溴铵不增加心血管事件及其相关的死亡率。
      
勃林格•殷格翰公司后来又推出了噻托溴铵的另外一种经软雾化装置吸入的液体制剂（商品名：Respimat；中文：能倍乐）[7]。在指南推荐使用能倍乐治疗COPD之前，Singh等又在《英国医学杂志》（BMJ）发表了另外一篇Meta分析论文[8]。该Meta分析纳入了5项观察能倍乐治疗COPD的RCT。分析结果显示，能倍乐能大大增加患者的死亡风险：与安慰剂相比，其RR为1.52（95% CI 1.06 – 2.16）。也就是说，COPD患者吸入能倍乐治疗可以导致死亡风险增加52%。同样重要的是，能倍乐增加全因死亡的风险成剂量相关性，每天吸入5 μg和10 μg的能倍乐所导致的RR分别为1.46 （95% CI 1.01 – 2.10）和2.15（95% CI 1.03 – 4.51）。
基于上述Meta分析结果[8]，Beasley等5名来自新西兰、英国和美国的学者一年之后在BMJ上发表文章，呼吁全球封杀能倍乐[9]。至此，以能倍乐治疗COPD的推广计划一时宣告落败。
封杀归封杀，人们对于噻托溴铵安全性的关注从来没有停止过。来自欧洲的一组作者回顾性分析了11,287例吸入思力华或能倍乐的COPD患者出现不良反应的资料，结果发现496例的死亡与噻托溴铵的使用密切相关[10]。能倍乐导致死亡的风险增加将近30%（HR 1.27，95% CI 1.03 – 1.57），其中与心血管或脑血管事件直接相关的死亡风险增加尤为明显（HR 1.56，95% CI 1.08 – 2.25）[10]。
曾经带头主张封杀能倍乐的Beasley在一场辩论[11]中一开始就强调基于RCT的系统回顾和Meta分析结果是评估治疗裨益/风险的“金标准”。既然已有3篇Meta分析论文[8, 12, 13]得出不利于能倍乐的结论，他坚持认为能倍乐不应该用于治疗COPD患者[9, 14]。来自南非开普敦大学的Bateman则完全不能接受Beasley的观点。他首先认为思力华的使用实际上标志着COPD管理进入了一个崭新的时代，思力华带给患者无可争辩的临床裨益使得思力华在COPD治疗药物市场处于事实上的龙头地位[15]。
Bateman[15]针锋相对地指出：首先，目前meta分析论文的数量过于泛滥，其中一些论文仅仅汇集药物副作用的风险趋势，不可避免会出现偏颇，简单依靠这些粗糙的结论就言之凿凿地呼吁封杀一种药物，显然不是严肃的态度。其次，同样是噻托溴铵，为何5 μg或10 μg的能倍乐的毒性就明显大于18 μg的思力华？这在理论上是站不住脚的。再次，旨在全面评估能倍乐安全性的TIOSPIR研究[16]已经结束，结果即将发表，人们应该再耐心一会儿，等待TIOSPIR研究的结果出来之后再采取行动也不迟。
2013年10月17日，《新英格兰医学杂志》发表了TIOSPIR研究的结果[17]。在这项多中心随机、双盲、平行设计的大型RCT研究中，17,135例COPD患者被随机分成3组：一组每天吸入能倍乐2.5 μg、一组吸入能倍乐5 μg、一组吸入思力华18 μg。结果表明，与思力华相比较，大小剂量的能倍乐均不增加死亡风险，HR分别为0.96（95% CI 0.84 – 1.09）和1.00（95% CI, 0.87 – 1.14）；此外，大剂量的能倍乐亦不增加首次急性加重的风险（HR0.98，95% CI, 0.93 – 1.03）[17]。也就是说，TIOSPIR研究的结论非常简单：能倍乐无论是吸入大剂量（5 μg）还是小剂量（2.5 μg）其安全性与吸入18 μg的思力华都一个样。既然思力华是安全的，那么能倍乐也是安全的。
正如Jenkins随TIOSPIR研究在同期杂志发表的社论[18]中所言，TIOSPIR研究的科研设计是严谨的、实施过程是审慎的、随访是认真的、患者的纳入标准是恰当的，这样高质量的临床研究结果必将帮助那些原先因为担心副作用而对能倍乐心存疑虑的医生和患者迅速恢复信心。可以预见，能倍乐将很快重回COPD的治疗策略。
那么，我们从上述关于噻托溴铵是否增加心血管事件及死亡风险的争论，以及由此而引发的系列临床研究过程得到什么样的启示呢？
首先，我们必须明白学术问题是需要争论的，争论是需要提供证据的，来自多中心大样本的RCT研究结果永远是最高级别的循证医学证据。专家的经验和体会固然很重要，但再重要也不能成为对抗他人观点的依据，即使是那些由多名权威专家经过讨论而达成的一致意见也不足以盲目采信。
其次，我们在临床实际工作需要密切观察，发现问题，提出问题，然后通过规范的RCT取得合乎科学原理的结论来回答心中的疑惑。如果来自同一类型的RCT样本数有限，可以进行Meta分析，此时需要主要到这些汇总分析的过程和结果存在固有的缺陷。
第三，我们在实际医疗工作要转变观念，注重完善的科研设计，在取得患者书面知情同意书之后通过前瞻性的方式收集资料，在统计学家的帮助下分析和整理所获得的数据，最终凝练出科学结论。这样，我们的诊疗过程一定可以成为高质量的临床研究课题。
第四，医疗和科研从来就不是对立的，日常工作本来就可以成为规范临床研究的一部分，而临床研究则应该能够解决实际问题。那样，在帮助患者从研究工作中直接或间接受益的同时也推动医学科学不断向前进步。
这是两全其美的事情。
参考文献：
1. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Thorax, 2006, 61: 854-862.
2. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2008, 359: 1543-1554.
3. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187: 347-365.
4. Michele TM, Pinheiro S, Iyasu S. The safety of tiotropium--the FDA's conclusions. N Engl J Med 2010; 363: 1097-1099.
5. Lee TA, Pickard AS, Au DH, et al. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med, 2008, 149: 380-390.
6. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2008, 300: 1439-1450.
7. Van Noord JA, Cornelissen PJ, Aumann JL, et al. The efficacy of tiotropium administered via Respimat® Soft Mist Inhaler or HandiHaler® in COPD patients. Respir Med, 2009, 103: 22-29.
8. Singh S, Loke YK, Enright PL, et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2011; 342:d3215.
9. Beasley R, Singh S, Loke YK, et al. Call for worldwide withdrawal of tiotropium Respimat mist inhaler. BMJ, 2012, 345: e7390.
10. Verhamme KM, Afonso A, Romio S, et al. Use of tiotropium Respimat Soft Mist Inhaler versus HandiHaler and mortality in patients with COPD. Eur Respir J, 2013, 42: 606-515.
11. Beasley R. Tiotropium Respimat increases the risk of mortality: pro. Eur Respir J, 2013, 42: 584-589.
12. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 7: CD009285.
13. Dong YH, Lin HH, Shau WY, et al. Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trials. Thorax, 2013, 68: 48-56.
14. Jenkins C, Beasley R. Tiotropium Respimat® increases the risk of mortality. Thorax, 2013, 68: 5-6.
15. Bateman ED. Tiotropium Respimat increases the risk of mortality: con. Eur Respir J, 2013, 42: 590-593.
16. ClinicalTrials.gov. Comparison of tiotropium in the HandiHaler versus the Respimat in chronic obstructive pulmonary disease. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01126437
17. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med, 2013, 369: 1491-1501.
18. Jenkins CR. More than just reassurance on tiotropium safety. N Engl J Med, 2013, 369: 1555-1556.
专家简介：
施焕中教授，国家杰出青年科学基金获得者，现任首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症学科主任。
主要学术贡献：自1994年开始从事肺脏免疫相关性疾病的基础和临床研究，主要学术贡献在于：(1) 证实Th2细胞因子直接导致哮喘患者的气道炎症和气道高反应性，发现嗜酸粒细胞在体内能够呈递抗原从而参与哮喘的发病过程，关于哮喘的研究成果获2011年度获国家科学技术进步奖二等奖。(2) 阐述多种T细胞亚群诸如Th17、Th22、Th9细胞及调节性T细胞等在胸腔积液中的分布、表型和功能特征。(3) 阐明上述Th细胞在胸膜腔局部发生和分化的过程，发现这些免疫细胞浸润到胸膜腔的全新机制。(4) 系统探讨可溶性介质如IL-27、IFN-γ、ADA及多种肿瘤标志物对于鉴别诊断良恶性胸腔积液的临床价值，为临床使用这些诊断指标提供循证医学依据。
2002年获全国优秀博士论文奖，2007年获中华医学科技奖一等奖，2011年获国家科学技术进步奖二等奖。作为通讯作者在Am J Respir Crit Care Med发表研究论文5篇，另在Am J Respir Cell Mol Biol、Thorax、Chest、以及Eur Respir J等专业杂志发表论文50余篇，所发表的论文迄今被SCI杂志他引1000余次。