支气管哮喘特异性免疫治疗现状及展望

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                                                                            谢华 宋薇薇
                                       沈阳军区总医院全军呼吸内科及变态反应疾病诊治中心 110016

     支气管哮喘患病率近年来呈逐年上升趋势, 全球约3亿人患有哮喘，50％以上的成人及至少80％ 的儿童患者均由过敏因素诱发。对室内过敏原（屋尘螨、霉菌）及室外过敏原（花粉）等过敏是发生哮喘的危险因素。世界卫生组织(WHO)对过敏性疾病提倡四位一体的治疗方案，即避免过敏原、药物治疗、特异性免疫治疗和患者教育。对症（药物治疗）+对因（免疫治疗）同时进行治疗成为过敏性疾病治疗的一种趋势。
     特异性免疫治疗通过对患有过敏症的个体逐渐增加某种过敏原浸液的摄入量以改善机体对该种过敏原引起的免疫反应和临床症状，是唯一可能通过免疫调节机制改变过敏性疾病自然进程的治疗方式。自英国学者Noon和Freeman在1911年首次应用梯牧草花粉变应原浸液治疗花粉症和变应性鼻炎取得成功，变应原特异性免疫治疗至今已走过百年历史，现将支气管哮喘特异性免疫治疗的研究进展简要回顾如下。

   一、临床证据

   基于随机对照研究（RCT）的系统评价和meta分析被用来评价一种新的治疗方法是否有效。Cochran气道研究协作组成员对系统回顾有标准化的方案，第一个有关哮喘皮下注射免疫治疗(SCIT)有效性和安全性的荟萃分析发表于1995年，包括20个DBPC（双盲安慰剂随机对照研究），最近的一个荟萃分析发表于2010年。包括88项随机对照临床试验，3792例患者。其中42项为屋尘螨过敏，27项为花粉过敏，10项为动物皮毛过敏，2项为霉菌过敏, 2项为胶乳过敏, 6项为多重过敏原。疗效判定指标包括临床症状评分、应急用药评分、用药种类和剂量是否减少、自我疗效评价体征评分、肺功能测定（FEV1、PEF）及其变异率、激发试验滴定阈值（皮试、激发）等。Meta分析结果显示，随机分派至免疫治疗组的患者与随机分派至安慰剂组的患者相比，哮喘症状和哮喘用药显著减少，非特异性及过敏原特异性支气管高反应性（BHR）均降低。对舌下含服免疫治疗(SLIT)哮喘的荟萃分析包括1990年-2006年间，共9项研究441名3-18岁过敏性哮喘患儿参与（SLIT232人，安慰剂组209人）。评估指标包括症状和用药情况。结果显示，SLIT组整体症状评分显著下降（SMD=1.14；95% [CI]: 2.10 - 0.18；P=0.02）。7项研究纳入对症用药评分分析， SLIT组治疗后整体激素、β受体激动剂等用药显著减少（SMD=1.63；95% CI: 2.83 - 0.44; P=0.007）。以上研究证实了免疫治疗对哮喘有确切的疗效，目前SLIT与SCIT疗效循证医学证据分析为Ia类。
  
   二、特异性免疫治疗机制的研究

   有关免疫治疗机制有较多研究，主要认为和以下因素有关：
   1、调节变应原特异性抗体反应
   SIT在缓解症状的同时伴有变应原特异性IgG增高（主要是IgG1和IgG4），IgE/IgG比率减低。IgG（或IgA）与IgE竞争表达于B淋巴细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞的免疫球蛋白低亲和力Fc受体(如FcγRII)起封闭抗体作用，抑制变应原-IgE复合物与B细胞的结合能力，阻止IgE依赖的嗜碱粒细胞或肥大细胞活化、脱颗粒，抑制过敏反应。但近年来“封闭抗体”学说受到冷落,其中很重要的一个原因是血清中IgG浓度变化与治疗的临床反应似乎没有什么必然联系。如在冲击免疫治疗(rush immunotherapy ) 过程中,症状的改善远远早于血清抗体的变化。
   2、效应细胞应答-减少前炎性细胞的募集和活化
   大量研究中，显示SCIT可抑制黏膜前炎性细胞的募集和活化及介质的释放。成功的SCIT在变应原激发或自然暴露于变应原后，明显降低过敏反应的部位（靶器官）如皮肤、鼻、眼和支气管粘膜肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞的募集。SLIT有十分相似的作用。
   3、调节Th1/Th2型细胞分泌的平衡
   众所周知，过敏性病人Th2型的变应原特异性CD4+ T细胞反应增强，其特点是分泌大量IL-4、IL-5和IL-13细胞因子。SIT增强Th1反应和/或减低Th2反应，将过敏病人变应原特异性T细胞反应类型从Th2重新转化为Th1（后者主要产生细胞因子INF-γ和IL-12）,既诱导Th2类型向Th1类型转换的“免疫偏移”（deviation），从而达到Th2/Ｔh1型细胞分泌的平衡。
   4、诱导外周T细胞特异性无反应性
   SIT达到高剂量持续阶段时，诱导外周T细胞的特异性无反应性（anergy），对环境变应原建立免疫耐受。SIT中的T细胞无反应性源于特异性T细胞最初细胞因子IL-10的产生。IL-10是炎症反应的主要调节细胞因子，积极参与了特异性T细胞无反应性的形成。其主要的机制表现为：（1）SIT4周后，T细胞的增殖和T细胞细胞因子的反应受抑制，而Treg诱导IL-10的产生增加。IL-10又以自分泌的方式抑制T细胞，是T细胞无反应性诱导阶段的关键步骤。而无反应性的维持是依靠产IL-10的APC和其它非特异性的T细胞而实现。IL-10的分泌在特异性无反应性完全建立的时候达到最高水平。（2）在成功的脱敏治疗中，无反应性T细胞受微环境中IL-2和/或IL-15的影响而恢复产生Th0/Th1细胞因子。（3）IL-10通过阻断CD28酪氨酸的磷酸化，阻断了T细胞中CD28依赖的共刺激信号通路，诱发了外周T细胞无反应性。（4）IL-10在基因转录水平抑制细胞因子mRNA积聚，诱导T细胞无反应性，而且调节特异性同种型的形成，使特异性应答从IgE向IgG4占优势的表型倾斜。

   三、哮喘SIT治疗的进展

   1、减少治疗时间：加速免疫疗法，又分集群免疫治疗和冲击免疫治疗。常规免疫治疗每周一次，1～2针/次。剂量累加阶段的时间为3～6个月。加速免疫治疗分集群免疫治疗每周一次，2～3针/次，剂量累加阶段的时间为4～8周。冲击免疫治疗每15～180分钟一针,1～4天即达到剂量累加阶段。与常规免疫治疗相比，在注射次数相同、疗程缩短的情况下，疗效比常规治疗组优越或相似。可明显提高血清特异性IgG浓度，且患者依从性好，但全身反应发生率高。
   2、减少致敏：包括变应原的修饰和基因重组变应原。
   （1）变应原的修饰 未经修饰的水溶性变应原疫苗：这种变应原疫苗容易标准化，可用于快速脱敏和多种变应原同时脱敏。缺点是容易被人体快速吸收，因而易出现全身反应。目前国外很多SCIT用变应原制剂为氢氧化铝吸附缓释制剂。变应原修饰的目的：降低变应原活性保留其免疫原活性，使免疫治疗更安全、有效。变应原的修饰包括1)物理修饰：常用铝、磷酸钙、酪氨酸和脂质体等作为载体。2)化学修饰：分二种，一种是指聚合变应原疫苗，是经甲醛、戊二醛、藻酸盐等化学修饰的疫苗，被称为类变应原(allergoid)，另一种化学修饰是非聚合变应原疫苗，如甲氧基聚乙二醇修饰的疫苗。3)联合修饰：采用化学和物理方法联合修饰制备疫苗，如用酪氨酸吸附后再经过戊二醛修饰，或用氢氧化铝吸附后再经过甲醛修饰的疫苗。
   （2）基因重组变应原 是通过重组DNA技术，将尘螨、花粉、猫毛和真菌等过敏原的编码基因作为模板，获得理化和免疫学特性与野生型类似而疗效、安全性更高的重组过敏原。桦树相关的树木(桤木和榛树)花粉含有类似桦树花粉变应原Betv1的同源蛋白，这种Betv1一同源蛋白可以与抗Betv1 IgE抗体结合，因此基于Betv1的疫苗可以用来治疗自桦、桤木和榛树花粉引起的变态反应。利用基因工程技术可以减少重组变应原IgE 结合的抗原表位,从而不被IgE识别;而同时又保留了相关的T 细胞抗原决定簇,仍具备刺激T 细胞的能力。因而在减低不良反应发生的同时又不影响疗效。

   3、提高疗效
   （1）佐剂的应用：佐剂是指用于与抗原结合，能产生比单独抗原更好免疫的物质。促进过敏原疫苗诱导Th2向Th1 偏移；增加特异性IgG 抗体水平；增强过敏原对Ｔ细胞的免疫反应；减少用于治疗的过敏原剂量，增加安全性。CpG 寡聚脱氧核苷酸（ODNs）和3脱酰基单磷酰基脂质A(MPL)为目前常用佐剂。Senti 等采用CPGODNs联合SLIT 治疗尘螨致敏的AR、哮喘和结膜炎等患者，结果证实了其较高的安全性、耐受性及治疗效果。Pfaar等禾草花粉提取物加入MPL 进行免疫治疗能明显减轻过敏者症状,减少药物用量,增加抗原特异性IgG水平。
   （2）SIT合并应用Anti-IgE治疗：抗IgE和免疫治疗抗IgE抗体(Omalizumab) 和变应原免疫治疗的结合可能会提供一个前所未有的治疗上的优势。免疫治疗能降低血清中IgE水平，但极为有限,抗IgE治疗可以弥补这一缺陷。且免疫治疗期间应用抗IgE措施能有效降低IgE 介导的过敏反应。在免疫治疗维持剂量阶段使用Omalizumab较之单独免疫治疗可减轻50%的症状负荷，并使IgG4 抗体水平在治疗停止后维持长达42周，以提高免疫治疗的疗效；严重哮喘或哮喘合并AR患者使用。

   四、展望

   尽管存在争议，但大量临床数据仍然证实了SIT在过敏性哮喘中的有效性和安全性。欧洲和美国的哮喘指南目前已经将SIT列为常规治疗方法。今后的研究方向包括：
   1、明确SIT对儿童哮喘的临床疗效。
   2、今后临床研究应注重对长期疗效和疾病病程改变的观察。
   3、聚焦哮喘现代控制概念，加强对不稳定的哮喘患者（如哮喘发作、看急症或住院）过敏原免疫治疗疗效的临床研究。
   总之, 特异性免疫治疗是当前变应性哮喘防治策略的重要的组成部分，是哮喘病因治疗的唯一方法。随着免疫学、分子生物学的发展，更加安全、有效、便捷的免疫治疗手段有望应用于临床。