重症哮喘的定义及临床表型

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重症哮喘的定义及临床表型
王长征
第三军医大学新桥医院呼吸内科（重庆400037）
目前重症哮喘的流行病学资料较少。过去报道重症哮喘约占哮喘人群的5-10%，但最近也有报道其比例已超过10％。虽然，这部分患者所占比例不高，但他们却占用了哮喘治疗近一半的资源。深入认识重症哮喘的临床特征及表型对哮喘的防治具有重要意义。
一、关于重症哮喘的定义
重症哮喘是目前国内外文献中广泛使用的术语。但迄今为止对重症哮喘却还没有完全统一的定义，长期以来使用的相关术语和名称比较多，常见的有难治性哮喘（difficult asthma ,or refractory asthma）、治疗抵抗性哮喘(therapy-resistant asthma)、难控制哮喘（difficult to control asthma）、重症哮喘(severe asthma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘（steroid-resistant asthma and/or dependent asthma）和致死性哮喘（near fatal asthma）等。尽管这些术语不同，所定义的患者也有区别，但都包含有重症哮喘的重要特征，即病情严重和治疗反应差。欧洲呼吸协会(ERS)[1]和美国胸科协会(ATS)[2]都曾先后提出过难治性哮喘的定义，对其临床特征进行了详细的描述。这些定义都包括了患者症状、急性加重、肺功能以及对治疗的反应等方面，并特别强调对大剂量吸入激素甚至是口服激素进行足够疗程的治疗都不能获得较好的临床控制是重症哮喘的重要特征。
GINA过去有哮喘严重程度分级，将哮喘分成间歇、轻度持续、中度持续和重度持续哮四级。但GINA分级中的重度持续哮喘并不等同于重症哮喘。GINA分级的主要指标是肺功能和症状频次，并没有将治疗反应列为评价标准。2006年以后更新的GINA版本则去掉了哮喘严重程度的分级，而改用不同的控制水平来分级哮喘。这种改变简化了哮喘临床评价指标，易于临床推广应用。虽然按控制水平分级也在一定程度上反映疾病的严重程度，但这种评价方法更重要的是反映患者治疗后的状态。GINA指南中也常使用“重症哮喘”的术语，但却并也没有提出重症哮喘的定义。
从重症哮喘术语本身看，主要强调其疾病本身的严重程度，它是由疾病潜在表型及强度所决定。2003年欧洲认识重症哮喘发病机制协作网（ENUMSA）[3]提出重症哮喘的定义为：确诊为哮喘，排除了其他疾病引起的“哮喘”样症状后，尽管使用大剂量吸入激素，甚至口服激素都仍然不能获得较好控制的哮喘，仍有急性加重。该定义与ERS和ATS的难治性哮喘定义大致相同。2007年巴黎国际研讨会（workshop）[4]提出新的术语“重症难治性哮喘(severe refractory asthma)”，明确指出这一概念与“治疗困难性”(difficult-to-treat)哮喘的不同。前者是因疾病本身导致的病情严重和治疗反应差。所以，首先也是要确定哮喘诊断正确，排除影响哮喘治疗如合并症、环境控制和治疗依从性差等因素后，经积极治疗仍不能控制的哮喘；而后者的治疗困难则是由于治疗依从性差，合并症、环境控制、心理等因素导致。巴黎国际研讨会和ENUMSA提出的重症哮喘定义都包含了病情严重性和治疗反应差两方面内涵。
目前重症哮喘的定义都为欧美发达国家的专家提出，并强调诊断重症难治性哮喘需要经规范治疗6个月以上才能确定。所以，这些定义对发展中国家许多未经规范治疗的“重症”患者并不适合，因为许多发展中国家的患者负担不起GINA推荐的长期治疗方案。2010年WHO的专家咨询团[5]试图提出一个全球普遍适用（Uniform definition）的重症哮喘定义。该定义指出，重症哮喘首先是未控制的状态，而且具有经常发生严重急性加重，甚至致命性加重的高风险、和/或有药物治疗不良反应、和/或伴有慢性症状（包括肺功能损害等）。WHO的重症哮喘定义又分为三个亚组类型，即未治疗的重症哮喘、难治性重症哮喘和治疗抵抗性重症哮喘。第一组未治疗的重症哮喘主要针对发展中国家许多未经治疗的“重症”哮喘而提出。WHO的专家认为哮喘的严重性应该包含对治疗的反应，因为治疗前的所谓严重程度判断不能预测对治疗的反应。但是考虑发展中国家的实际情况，提出了未治疗的重症哮喘。第二组指那些因为治疗依从性差，合并症、环境控制、心理等因素而导致哮喘治疗困难的重症患者。第三组患者则包括两种情况，即尽管使用最高级别的推荐治疗方案仍不能获得较好控制的哮喘和只有使用最高级别的推荐治疗方案才能维持哮喘控制的患者。
从以上定义中可以看出，国外专家对哮喘病情的评估始终将治疗反应作为重要的评价 指标。这就不奇怪，为什么有的国外学者将难治性哮喘也称为重症哮喘。GINA将控制水平替代严重程度分级也有同样的道理。因为哮喘治疗后的控制水平也在很大程度上反映疾病的严重程度。
二、临床表现类型
     哮喘是一种复杂的、有显著异质性的疾患。目前对哮喘表型的研究很受重视，分类哮喘的表型有可能更好的认识哮喘的疾病特点，诱发因素、评价哮喘严重程度，疾病进展、未来风险以及治疗反应等。重症哮喘作为哮喘的一类亚组，同样具有明显的异质性，也有多种不同的临床表型。
1、致死性哮喘  尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。这类患者可分为两型，一类是嗜酸细胞性哮喘，发生严重的哮喘发作的过程和对治疗的反应都较缓慢。这类患者的哮喘发作常与突然接触大量变应原以及情绪突然变化等因素有关。另一型是中性粒细胞性哮喘，快速发生严重的哮喘发作，但对治疗的反应也较快。致死性哮喘患者常常有对呼吸困难的感知降低，对疾病的加重初期不易察觉，所以易于发展为严重、甚至致死的哮喘发展发作。
2、脆性哮喘（Brittle asthma） 可分为两型。I型的特征为尽管给予大剂量的ICS治疗仍然存在很大的PEF变异率(> 40% )。以15-55岁的女性患者多见，常有皮肤挑刺试验阳性以及食物过敏。 II型的特点是在哮喘控制较好的情况下，没有明显先兆地突然发作、迅速进展危及生命。 I型的治疗需要给予大剂量的吸入激素或口服激素和支气管扩张剂甚至是皮下注射 beta2激动剂进行治疗。II型需要特别注意辨明可能诱发哮喘加重的触发因素和变应原并尽量加以避免接触，患者应掌握急性加重的基本处理方法，在哮喘加重时给予及时的处理治疗，避免哮喘的迅速发展甚至危及生命。
     3、激素抵抗性哮喘   定义为基础FEV1在70%～80%预计值以下，使用泼尼松≥40 mg/d治疗2周后，FEV1较治疗前改善小于15%。 著名哮喘专家Woolcock将激素抵抗性哮喘分为两型：Ⅰ型为相对激素抵抗（激素依赖）哮喘；Ⅱ型为完全的激素抵抗。完全性的激素抵抗十分少见，多数仍为相对激素抵抗，经加大激素剂量仍会有临床控制的改善。这类患者常常存在持续的气道阻塞，气道阻塞的可逆性差，对激素治疗表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。这类激素相对抵抗性哮喘也被称为激素依赖性哮喘。
4、气道阻塞“固定”的哮喘  虽然哮喘被认为是一种气道阻塞可逆的疾病，但是部分患者可以逐渐发展成不可逆或“固定”的气道阻塞。研究发现即使从不吸烟的哮喘患者其FEV1的下降速率也快过非哮喘对照人群。其原因可能与气道炎症和重塑有关。发展成“固定”气道阻塞哮喘的危险因素包括，吸烟、成人后发病的哮喘、男性患者、非特应性、持续的嗜酸性细胞性气道炎症等。  病理研究提示这类哮喘患者气道炎症仍以嗜酸性细胞和CD4+T细胞增多，与COPD以中性粒细胞和CD8+T细胞增多为主不同。上皮基底膜的增厚，纤维母细胞聚集、支气管平滑肌的肥厚等气道重塑的改变也与COPD明显不同。但由于这类患者存在不可逆的气道阻塞，常与COPD患者相混淆。实际上，这类患者的发病机制有明显的不同，只是病理生理改变相似。
5、中性粒细胞性哮喘  哮喘病理的特点是一种嗜酸细胞性的气道炎症。 Wenzel等最早报道重症哮喘支气管粘膜存在明显的中性细胞浸润，在死于哮喘急性加重的重症患者肺内也发现有大量中性粒细胞浸润。Moore等[6]的研究也显示中性粒细胞性炎症是重症哮喘的重要表型。 但中性粒细胞性炎症并不是重症哮喘独有的气道炎症表型， 部分职业性哮喘和轻中度哮喘也被发现有气道内中性粒细胞增多。有研究显示，哮喘气道内中性粒细胞数量及肺功能损害相关，并且是预计FEV1降低的独立危险因素。而且，中性粒细胞哮喘对激素的治疗反应显著低于嗜酸细胞性哮喘。这些现象提示中性粒细胞也可能参与重症哮喘的发病机制。但哮喘中性粒细胞性炎症与哮喘发病的关系仍不完全清楚，还需要更多的研究来阐明。
以上表型只是重症哮喘较为典型的一些临床特征和表型。国外对重症哮喘的临床特征，肺功能及气道炎症标志物等因素采用多重回归、集束分析（cluster analysis）[6]等统计方法进行研究，揭示了重症与非重症哮喘临床特征的一些区别，但也发现重症与非重症哮喘有许多临床特征是相互重叠的。所以，重症哮喘的临床表型也不是均一的表型。但是，只要我们能抓住重症哮喘的一些重要临床特征，就能做出正确的临床诊断，给与相应的适当治疗，这样才能最大可能的预防重症哮喘的严重急性加重，减少哮喘发作的病死率。
参  考  文  献
1.E. Bel, P. Burney, P. Chanez, et al. Difficult/therapy-resistant asthma. Eur Respir J 1999; 13: 1198–1208
2.American thoracic society.Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma.Am J Respir Crit Care Med，2000；162：2341~2351
3. Anonymous.. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J 2003;22:470–7
4.Chanez P, Wenzel SE, Anderson GP, et al.. Severe asthma in adults: what are the important questions? J Allergy Clin Immunol 2007;119:1337–48.
5.Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, et al.. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: Document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol 2010;126:926–38.
6.Moore WC,Meyers DA,Wenzel SE et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program.　Am J Respir Crit Care Med,2009;181:315-23