哮喘不是气道平滑肌疾病

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哮喘不是气道平滑肌疾病程晓明重庆第三军区大学新桥医院呼吸科400037   　　近年来气道平滑肌（ASM）在哮喘中的作用越来越受到重视。ASM作为气道外膜的组成部分，是哮喘发病的主要效应细胞之一，它在炎症刺激下发生收缩、痉挛，导致气流受限；同时，ASM还作为一种免疫调节细胞参与了气道炎症反应，在炎症介质的作用下，平滑肌可发生表型转化，由收缩型成为分泌型平滑肌细胞，通过合成、分泌多种炎症介质，参与气道慢性炎症[1]。因此，从某种意义上似乎可以认为哮喘是气道平滑肌疾病。　　但是单纯说哮喘是气道平滑肌疾病是不全面的，容易引起误解，忽视气道炎症。为此人类曾付出惨痛的代价，上世纪60年代欧洲使用大剂量异丙肾上腺素，导致英格兰和威尔士哮喘死亡率明显增加，80年代规则应用吸入短效β2受体激动剂菲诺特罗后出现了第二次死亡高峰。研究发现，针对舒张平滑肌的β2受体激动剂长期使用会出现诸多副作用，包括对β2受体激动剂的耐受或脱敏、气道反应性增高、气道炎症加重和心血管事件。因此，美国FDA不推荐单独使用只针对于平滑肌治疗的长效β2受体激动剂（LABA），短效β2受体激动剂（SABA）也仅用于缓解症状[2]。　　哮喘的本质究竟是什么呢？GINA明确将哮喘定位于气道慢性炎症性疾病，并指出这种气道炎症是由多种细胞（T细胞、嗜酸细胞、肥大细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与下形成的[3]。目前的观点认为：哮喘是以Th2细胞为主的免疫反应。变应原通过APC的递呈，诱导T细胞活化并向Th2型分化，释放IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，激活嗜酸细胞、B细胞和肥大细胞释放炎症介质和细胞因子，一方面产生炎症的级联效应，同时引起肺组织一系列病理变化，导致哮喘喘息、胸闷、咳嗽等症状。内镜下哮喘患者表现为支气管管腔变窄，粘膜充血、水肿，分泌物增加，组织学显示大量炎症细胞自血管向肺组织内趋化；上皮损伤，纤毛倒伏、缺失，粘膜屏障功能下降，清除功能下降，有利于变应原沉积，激发特异性反应；上皮细胞损伤导致气道神经末梢暴露，支气管对刺激物敏感性增高；粘液腺肥大、增生，粘液分泌导致小气道阻塞，大量粘蛋白甚至形成支气管树样的粘液栓，将气道完全阻塞；网状基底膜增厚非常明显，增厚的基底膜引起管腔变小，管壁增厚；同时平滑肌细胞出现异常增生、肥大，加重了管腔的狭窄和气道高反应性。气道重塑也是哮喘的主要病理表现，在炎症早期即出现气道重塑[4]。上述炎症导致的病理改变使得气道产生高反应性，气道炎症与气道的高反应性和哮喘的症状密切相关，导致哮喘症状的反复发作。　　因此，针对哮喘的治疗策略重点在控制气道炎症，减轻气道高反应性，达到控制症状。哮喘的治疗药物随着人们对哮喘本质认识的不断加深有阶梯性的进展，形成了最初扩张支气管为主的肾上腺素到目前以控制气道炎症为主的吸入糖皮质激素及靶向治疗。近20年随着吸入糖皮质激素（ICS）的使用，因哮喘急性发作而住院和死亡的病人明显减少。激素通过形成受体复合物与相应基因结合，发挥抗炎活性，同时增加β2受体蛋白的合成，激素的抗炎活性几乎作用于所有参与哮喘慢性炎症的炎症细胞和结构细胞。另外一大类治疗是免疫治疗，它的作用机理包括阻断炎症反应的各个环节，其中有针对炎症细胞因子的靶向单克隆抗体：IL-4受体拮抗剂、抗IL-5单抗、抗TNF-α单抗[5-7]和IgE，其中抗IgE的单克隆抗体已经被列入GINA治疗方案。关于脱敏治疗（SIT），WHO指出脱敏治疗是唯一可以影响变应性疾病发病机制，从而改变其自然进程的治疗方法，还可阻止变应性鼻炎病人发展为哮喘。SIT主要的作用机制是通过诱导Treg，分泌IL-10和TGF-beta等抑制性细胞因子，产生T细胞外周免疫耐受。临床上一些患者通过脱敏治疗，可以停用抗哮喘药物，达到哮喘的完全控制。　　目前针对ASM的治疗也有一些相关研究，其中两项具有可观前景：支气管热成型术和他汀类药物。支气管热成型术通过射频波加热支气管壁，使平滑肌细胞发生凝固、坏死，从而减少支气管壁厚度，减少因平滑肌介导的支气管收缩。一项对重症哮喘患者为期1年的观察显示：热成型术减少气道高反应性，改善哮喘患者生活质量，减少急性加重次数[8]，同时无明显不良反应[9]。另外，一项5年热成型术治疗的观察正在进行当中，拟评估热成型术的长期疗效。　　他汀类是甲羟戊酸合成抑制剂，它减少胆固醇和类异戊二烯的合成，是治疗心血管疾病的一线药物。近年来发现，它通过抑制RhoA酶活性，减少平滑肌增生，加速其凋亡，同时干扰收缩相关蛋白的表达[10]被用来治疗哮喘。最近一项6500名哮喘患者参加的临床试验显示：加用他汀类药物可减少患者住院及急诊就医率[11]。另有5项临床临床试验正在进行当中。尽管他汀类药物有望成为治疗哮喘平滑肌增生的药物之一，但肌病是较高剂量的他汀类药物一个明显的副作用[12]。　　纵观全局，哮喘是慢性气道炎症性疾病，ASM作为一种主要效应细胞及炎症细胞组分，和T细胞、嗜酸细胞、肥大细胞、上皮细胞等共同参与其发病机制；哮喘的治疗采用以ICS为主的抗炎策略，针对ASM的治疗有望成为联合治疗方案之一。   参考文献1. Reynold A. Panettieri, Jr., Michael I.,et al. Airway smooth muscle in bronchial tone, inflammation,and remodeling:Basic knowledge to clinical relevance.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:248–2522. FDA Announces New Safety Controls for Long-Acting Beta Agonists, Medications Used to Treat Asthma.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm187806.3. GINA 20094. Fahy JV, Corry DB, Boushey HA. Airway inflammayion and remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med 2000, 6(1): 15-205. Corren J, Busse W, Meltzer EO, et al. A randomized, controlled, phase 2 study of AMG 317, an IL-4Ralpha antagonist, in patients with asthma. Am J Respi rCrit Care Med 2010, 181(8): 788-7966. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. New Engl J Med 2009, 360(10): 973-9847. Wenzel SE, Barnes PJ, Bleecker ER, et al.  Am J Respir Crit Care Med. 2009 , 179(7): 549-5588. Cox PG, Thomson NC, Rubin AS, etal. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J 2007, 356(13): 1327-13379. Miller JD, Cox G, Vincic L, Lombard CM, Loomas BE, Danek CJ. A Prospective Feasibility Study of Bronchial Thermoplasty in the Human Airway. Chest 2005;127(6):1999–200610. Camoretti-Mercado B, Churchill J, Cable M, Li X, L M, Lee G, et al. Lovastatin inhibits the development of airway hyperresponsiveness and remodeling induced by chronic TGF-beta exposure. American Journal of Critical Care Medicine 2007;175:A16211. Stanek E, Aubert R, Xia F, Frueh F, Sanders C, Epstein R, et al. Statin exposure reduces the risk of asthma-related hospitalizations and emergency room visits in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009;123(2):S6512. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm

[此贴子已经被作者于2011-4-18 10:59:04编辑过]

handali

谢谢

czwang

哮喘”不仅仅“只是气道平滑肌疾病似乎更为恰当。哮喘存在气道平滑肌结构及功能的异常，针对平滑肌的支气管扩张剂是最常用的药物。此外，采用热成型的介入治疗方法也能对部分气道重塑严重有效。这些都证明哮喘疾病与平滑肌有重要关联。