反复咳嗽、咳痰3年余，加重1月（2023年第五期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2023 05

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         马妍妍 医师 赵文驱 医师 黄武锋 副主任医师 赵海金 主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         马妍妍 医师 赵文驱 医师 黄武锋 副主任医师 赵海金 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者李某，女性，46岁。入院日期：2023-03-17。

   主诉：反复咳嗽、咳痰3年余，加重1月。

   现病史：患者3年余前无明显诱因反复出现咳嗽、咳白色粘稠痰，伴活动后胸闷、喘息，爬楼三层即可出现胸闷，受凉、劳累后易发作，无发热、盗汗、咯血，无胸痛、心悸，无头痛、头晕，无腹泻、腹痛，曾多次就诊于当地医院，完善肺功能、CT等检查检验（未见报告），诊断为“1.支气管扩张伴感染；2、支气管哮喘”，予对症处理（具体不详）后病情好转出院。2023-02-28咳嗽、咳痰较前加重，伴发热，最高体温达39℃，伴纳差、乏力，腹泻，约10次，绿色水样便，就诊于新田县中医院，完善血常规：白细胞 10.37*109/L，淋巴细胞8.65*109/L；CRP:99.69mg/L；PCT:1.01ng/mL。胸部CT提示：双肺支气管扩张并感染治疗后改变。予抗感染治疗（具体不详）后，出现口唇疱疹及全身散在红色斑丘疹，伴明显瘙痒，遂转至当地市人民医院诊治，胸部CT提示：双肺多发肺囊肿并感染，或者囊状支气管扩张合并感染。考虑支气管扩张伴感染，予哌拉西林、莫西沙星等抗感染、激素抗过敏治疗后，咳嗽、咳痰较前好转，全身皮疹较前减退。现患者为进一步诊疗至我院就诊，门诊拟“支气管扩张伴感染”收入我科。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，小便正常。

   既往史：既往诊断糖尿病2年，未规律口服药物治疗，餐前血糖约8.0mmol/L，未监测餐后血糖；否认高血压、冠心病等病史，无痢疾、疟疾、病毒性肝炎及结核等传染病史。预防接种史不详。无手术史。无输血史,无药物以及药物过敏史。

   个人史：生于湖南省永州市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，正力型发育，无吸烟史，无饮酒史。

   月经史：43岁绝经，绝经后无阴道流血。

   婚育史：适龄婚育，配偶身体健康。

   家族史：父亲已逝（具体原因不详），母亲健在，否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温36.8℃，脉搏103次/分， 呼吸21次/分，血压121/80mmHg。胸部胸廓未见异常，胸骨无压痛，乳房正常对称。呼吸运动未见异常，肋间隙未见异常，语颤未见异常。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音减弱，双肺可闻及干、湿性罗音，无胸膜摩擦音。

   辅助检查：

   2023-03-01新田县中医医院，完善血常规：白细胞计数10.37*109/L，淋巴细计数8.65*109/L；CRP 99.69mg/L；PCT 1.01ng/mL；肝肾功无明显异常。胸部CT提示：1.双肺支气管扩张并感染治疗后改变；2.肠系膜多发淋巴结。

   2023-03-04郴州市第一人民医院：血常规：WBC 11.86*109/L，NEU% 83.3%，NEU 9.88*109/L，HBG 106g/L，PLT 145g/L；肝功能：ALT 486U/L ,AST 452U/L,TBIL124μmol/L,DBIL108μmol/L,IBIL 14μmol/L, ALB 24g/L；血气分析（氧流量3L/min）：PH 7.31，PaO2115mmHg，PaCO2 35mmHg，HCO3- 20.8mmol/L；肾功：肌酐87umol/L，尿酸428.6μmol/L。凝血功能、甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗体、流行性出血热抗体以及结核抗体均未见明显异常。2023-03-10胸部CT：双肺多发肺囊肿并感染，或者囊状支气管扩张合并感染。

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要进一步完善哪些检查？治疗方案？

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病例摘要（第二部分）

   患者初步诊断：1.支气管扩张伴感染；2.肺部感染；3.2型糖尿病；4.肝功能异常。

   入科后继续完善相关检验检查：

   血气分析：PH 7.43，PaO2 77mmHg，PaCO2 39mmHg，HCO3- 24.6mmol/L，OI 366mmHg；

   血常规：WBC 10.00*109/L，NEU 9.17*109/L,NEU% 14.7%，EOS 0.08*109/L，EOS% 0.9%，HGB 104g/L，PLT 255*109/L；

   感染指标：ProCT 0.417ng/ml,CRP 19.24mg/L；

   电解质：Na 132 mmol/L，K4.24 mmol/L，Ca 2.14 mmol/L；

   肾功能：Cr 55μmol/L，UA 278μmol/L，肾小球滤过率108.01 ml/min；

   肝功能：ALT 529U/L ,AST477U/L, DBIL 123.0μmol/L ,IBIL 16.5μmol/L, TBIL 139.5μmol/L ,ALB 27.3g/L,G 54.0g/L ；

   凝血功能：PT 16.0s, PT% 54.6%,PT-INR 1.38, PT-R 1.37,D-Dimer 1.79μg/mL；

   心功能：LDH 811U/L,HBDH590U/L,CK-MB 38U/L；hsTNT ＜0.003；Pro-BNP 89.80pg/mL；

   甲功：FT3 1.56pg/ml，FT40.60pg/ml，TSH 1.665mIU/L；

   自然咳痰涂片及培养：铜绿假单胞菌感染，药敏试验示仅对替加环素耐药，其余对头孢和亚胺培南等均敏感；

   自身抗体定量四项：ANA_C75.48u/mL,Ds-DNA_C 66.77u/mL；

   抗核抗体和自身免疫十四项：CENPB（抗着丝点抗体） 阳性（++），ANA弱阳性，其余Ds-DNA、Sm、SS-A、SSB等均阴性；

   体液免疫六项：C3 0.58g/L,血清总补体10.0U/mL,IgA 6.21g/L,IgG 33.41g/L, IgM 3.03g/L,电泳白蛋白28.4%,γ球蛋白53.9%；

   其余术前四项、自身免疫肝炎抗体九项等检验均未见明显异常。

   2023-03-17 心电图：1、窦性心律；2、频发室性早搏；3、T波改变。

        2023-03-17胸部正侧位片：1、考虑两肺多发囊肿合并感染，不除外合并支气管扩张，建议治疗后复查；2、心影增大，性质待定。

    2023-03-19CT胸部平扫：1.双肺多发多发支气管扩张并感染，部分管腔内液体潴留；2.肺动脉主干增宽，提示肺动脉高压；3.纵隔内、双侧腋窝多发淋巴结，部分增大，考虑为炎性淋巴结增生可能；纵隔内淋巴结钙化；4.双侧胸膜增厚、粘连。

    2023-03-18肺通气功能检查：FEV1 1.19L(69.04%),FVC1.89(51.16%),FEV1/FVC 75.02%,中度混合性通气功能障碍。流量-容积曲线示肺活量减少，呼气相降支凹向容量轴。支气管舒张试验：患者吸入万托林400μg 20分钟后，FEV1、FVC、PEF未见明显改善，舒张试验阴性(-)。

   2023-03-20 双侧下肢静脉彩超检查 双侧股静脉、大隐静脉近心段、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉深支、胫后静脉浅支未见明显血栓形成。

   治疗方案：结合患者病史、症状、体征以及辅助检查，目前考虑为：1.支气管扩张伴感染；2.肺部感染；3.2型糖尿病；4.肝功能异常；5.甲状腺功能减退症；6.低钠血症。

    患者影像学提示双肺多发多发支气管扩张并感染；治疗上既往哌拉西林、头孢哌酮等药治疗后全身皮肤瘙痒，考虑药物过敏；改用美罗培南（1g bid）抗感染、复方甘草酸苷+多烯磷脂酰胆碱护肝退黄、降糖、雾化解痉平喘、化痰、纠正电解质等对症支持治疗。

   讨论：根据目前的情况，下一步如何诊治？

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病例摘要（第三部分）

   进一步完善相关检查，动态监测患者体温、血象、感染指标、血气以及胸片等变化，评估治疗疗效，必要时根据检查结果和药敏调整用药方案。

   2023-03-20感染指标：CRP 14.57mg/L,ProCT 0.092ng/ml,ESR 112mm/1h；血常规：WBC 9.21*109/L，NEU 4.15*109/L,NEU% 45.1%，HGB 96g/L，PLT 312*109/L；凝血：PT 12.2s；自然咳痰涂片：抗酸镜检结果：未查到抗酸杆菌；痰样本状态结果：WBC＞25/LP，上皮细胞<10/LP；细菌镜检结果：查到较多G-杆菌，少量G+球菌、G-球菌；真菌镜检结果：未查到真菌；肝功：ALT 157U/L,DBIL 44.4μmol/L,TBIL 46.7μmol/L,ALB 22.0g/L, G51.4g/L；离子：Na 134mmol/L，Ca 2.08mmol/L；烟曲霉（m3）：0.80kUA/L,真菌D-葡聚糖（1-3）-β-D 981.7pg/mL ,总-IgE >5000.00kUA/L。

   患者烟曲霉抗体升高，真菌葡聚糖较高，总IgE高，考虑为ABPM可能性大。加用伏立康唑静滴抗真菌治疗，由于患者感染情况重，暂不予激素治疗，继续美罗培南抗感染治疗；建议患者完善肺泡灌洗液mNGS检查，患者由于自身原因拒绝该检查。

    2023-03-23行电子支气管镜检查：镜下所见符合肺部感染表现。

   2023-03-24血常规:WBC 9.03*109/L，NEU5.31*109/L,NEU% 58.8%，HGB 94g/L,PLT 432×109/L ,肝功：ALT69U/L,DBIL 24.9μmol/L,TBIL 30.5μmol/L,ALB 22.5g/L；感染指标：CRP 27.36mg/L,ProCT0.070ng/ml,ESR 113mm/1h。自然咳痰真菌培养结果：无真菌生长；支气管镜抽吸痰涂片抗酸镜检结果：未查到抗酸杆菌；细菌镜检结果：查到G-杆菌，少量G+球菌、G-球菌；真菌镜检结果：未查到真菌；痰样本状态结果：WBC＞25/LP，上皮细胞<10/LP，培养查到铜绿假单胞菌，药敏试验示仅对替加环素耐药，其余对头孢和亚胺培南等均敏感。自然咳痰真菌培养结果：白色念珠菌10~2/ml。

   入院后予美罗培南抗感染，异甘草酸镁+复方甘草酸苷+熊去氧胆酸护肝退黄治疗，针对患者肝功异常，请肝病中心会诊，考虑药物超异敏反应，继续予护肝退黄治疗，密切监测血常规、肝功能、凝血功能等指标的变化，于护肝退黄治疗后患者肝功能逐渐好转。针对患者自身抗体异常（ANA_C 75.48u/mL,Ds-DNA_C 66.77u/mL）问题，请风湿免疫科会诊，该科考虑为结缔组织病，不排除为系统性红斑狼疮可能，建议完善相关检验检查。2023-03-28患者咳嗽咳痰缓解、肝功能正常，患者面部蝶形红斑明显，四肢、躯干散在性红色皮疹，全身皮肤大片色素沉着，偶伴发热，Tmax 38.5℃，考虑可能为系统性红斑狼疮活动期，予转风湿免疫科进一步治疗。

   转入风湿免疫科进一步检查：

   2023-03-29自身抗体定量：抗核抗体定量 78.21u/mL（＜1:80）,双链DNA抗体定量 32.76u/mL；自身抗体十四项：抗着丝点抗体测定阳性(++)，抗核抗体弱阳性（±），抗Sm抗体、抗双链DNA抗体等均阴性其余；血管炎二项：c-ANCA阳性（+）,p-ANCA阴性；血管炎二项定量：CANCA-Pr32.40 U/mL，PANCA-Mpo 0.80 U/mL；RF30.50IU/mL,24h尿蛋白定量0.35g/24h,抗CCP9.8U/mL ,直接抗人球实验 阳性2+）；其余PTH、血清免疫固定电泳、血培养等检验均未见明显异常。

   2023-03-30患者皮肤暗红色皮疹，质地稍硬，存在皮肤钙化/淀粉样变可能，请皮肤科会诊，并取活检完善病理，病理提示：（皮肤）表皮局灶水肿松解伴真皮内血管周围炎细胞浸润，未见明显淀粉样物质沉积，考虑湿疹样皮炎。

    2023-04-04 CT胸部平扫：1.双肺多发支气管扩张并感染，较前稍进展，部分管腔内液体潴留，较前吸收；2.肺动脉主干增宽，同前，提示肺动脉高压；3.纵隔内、双侧腋窝多发淋巴结，较前增多，部分较前增大，考虑炎性淋巴结增生可能；纵隔内淋巴结钙化，同前；4.双侧胸膜增厚、粘连，同前。

   患者继续美罗培南抗感染、降糖、补钙、局部对症处理等治疗后，患者全身红斑较前明显消退，咳嗽咳痰明显缓解，无畏寒、发热等不适。结合自身抗体定量：抗核抗体定量 78.21u/mL（＜1:80）,双链DNA抗体定量 32.76u/mL；但自身免疫十四项：抗着丝点抗体测定 阳性(++)，抗核抗体弱阳性（±），抗Sm抗体、抗双链DNA抗体等均阴性其余；未达到系统性红斑狼疮入围标准，即系统性红斑狼疮诊断证据不足。综合目前资料，诊断：1.结缔组织病；2.支气管扩张伴感染；3.细菌性肺炎；4.变应性支气管肺曲霉病；5.湿疹样皮炎；6.2型糖尿病；7.肝功能异常；8.甲状腺功能减退症；9.低蛋白血症；10、低钠血症；11.轻度贫血；12.频发室性早搏。

    治疗前后炎症指标对比图：

   治疗前后血象对比图：

   治疗前后肝功能对比图：

    胸部CT：

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病例摘要（第四部分）

   总结和点评：

   患者年青女性，慢性病程；既往糖尿病病史，无吸烟史；胸部CT示双肺多发支气管扩张并感染；肺功能检查示中度混合性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性；烟曲霉抗体、真菌葡聚糖以及总IgE偏高，痰培养出铜绿假单胞菌；综上考虑为ABPM以及支气管扩张合并感染可能性大。后查免疫相关指标，最后确诊结缔组织病，血管炎诊断证据也不足。予羟氯喹调节免疫、抗感染、降血糖、雾化解痉平喘、化痰、抗过敏、营养支持等治疗，最终病情好转且稳定后顺利出院。

   结缔组织病（CTD）是风湿性疾病中的一大类，属自身免疫病，以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础，多为慢性病程，逐渐累及多个器官和系统，常累及肺，引起间质性肺炎以及肺部感染[1]。该类患者在风湿病患者中占比多达25%,发病高峰为青春期及二十多岁[2, 3]。CDT又可分为系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征、多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）和系统性硬化病（SSc）、未分化CTD和混合性CTD。其中，未分化CTD是指有某些CTD的症状和体征，比如雷诺现象、关节肿痛以及皮肤黏膜改变等，以及有自身免疫病的血清学证据，如ANA阳性，但又达不到任一上述明确的CTD的分类标准[1]。

   本例患者支气管扩张合并细菌感染明确，烟曲霉抗体、真菌葡聚糖以及血清IgE升高，不除外真菌感染，根据药敏试验予敏感抗生素以及积极抗真菌治疗，咳嗽、咳痰症状仍未见明显好转，且间断出现低热，期间反复出现全身皮疹，予激素治疗后皮疹有好转。综上不排除患者合并自身免疫相关性疾病可能。进一步完善相关检查，提示抗核抗体定量 78.21u/mL（＜1:80）,双链DNA抗体定量 32.76u/mL，未达到SLE入围标准；血管炎二项示c-ANCA阳性（+）,但血管炎二项定量均未见异常，目前血管炎诊断证据也不足；综上考虑患者未分化结蹄组织病诊断明确。随后继续抗感染，并加用羟氯喹免疫抑制等治疗，患者咳嗽咳痰症状好转，未再发热，病情平稳后出院。

   在有全身症状的风湿性疾病患者，多达25%无法明确诊断，并且多数患者在5-10年的随访期间仍无法得到诊断[4-6]。这类疾病被描述为“结缔组织病”，因其具有相似的广泛性炎症的临床及病理学特征[6-9]。对于有风湿性疾病症状但不符合现有公认诊断标准的患者，提出诊断（如RA和SLE）需谨慎[6, 10-13]。未分化CTD随着病情的进展，也可能进展为某种确定的CTD。前瞻性研究发现仅30%的未分化CTD患者在3～5年后最终会进展为某种确定的CTD，其中SLE是最常见的诊断（约占20%~60%）[1]。其中，一些特征性的临床表现组合有助于预示未分化CTD进展为某种确定CTD的可能，临床上需高度警惕。比如，多关节炎伴抗U1RNP抗体阳性易发展为混合性CTD，口眼干燥合并抗SSA抗体/抗SSB抗体阳性易发展为干燥综合征，多关节炎合并高滴度类风湿因子易发展为RA，发热或浆膜炎合并均质型ANA阳性或抗双链DNA抗体阳性易发展为SLE[1]。

   目前未分化CTD尚无统一的诊断标准，临床多采用1999年Mosca等[14]提出的未分化CTD初步分类标准，即：提示CTD的症状和体征，同时伴ANA阳性（2次不同时间检测ANA≥1∶80），但不符合任一确定CTD的分类标准。但该标准存在一定的局限性，即不能诊断非常早期的未分化CTD，亦不能排除典型CTD的早期阶段。2005年又补充了未分化CTD的排除标准：（1）临床排除标准：蝶形红斑、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、皮肤硬化、向阳性皮疹、Gottron疹、侵蚀性关节炎；（2）实验室排除标准：抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗SSB/La抗体、抗Jo-1抗体、抗Mi-2抗体等出现一种或以上阳性。因此，考虑肺分化CTD时，需注意排除骨关节炎、滑囊炎/肌腱炎、肌筋膜疼痛和纤维肌痛，且需与其他可能导致持续性关节炎、发作性关节炎、肌肉疼痛/无力、雷诺现象的疾病进行鉴别。此外，未分化CTD的治疗目前尚缺乏循证医学证据，治疗方案的选择主要根据临床表现而制定，随着病情进展极可能出现某种确定的CTD，因此，后期定期随访并重复评估是至关重要的[1]。

   总之，肺部感染患者，经积极的抗感染治疗后，仍未见明显好转，需高度警惕风湿性相关疾病，并完善相关检查，以进一步明确或排除诊断，更早地启动针对性治疗，改善患者症状和生活质量，降低患者病情进展风险。

参考文献:

1. 莫颖倩等, 未分化结缔组织病和混合性结缔组织病的诊疗规范. 中华内科杂志, 2022. 61(10): 第1119-1127页.

2. Jennette JC. Overview of the2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides[J]. Clin ExpNephrol, 2013, 17(5):603-606.

3. Guillevin L, Durand-Gasselin B,Cevallos R et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings ineighty-five patients[J]. Arthritis Rheum, 1999, 42(3):421-430.

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5. Cervera R, Khamashta MA, HughesGR. 'Overlap' syndromes. Ann Rheum Dis 1990; 49:947.

6. Kelly A, Panush RS. Diagnosticuncertainty and epistemologic humility. Clin Rheumatol 2017; 36:1211.

7. Klemperer P. The concept ofcollagen diseases in medicine. Am Rev Respir Dis 1961; 83:331.

8. Klemperer P. The concept ofconnective-tissue disease. Circulation 1962; 25:869.

9. Doria A, Mosca M, Gambari PF,Bombardieri S. Defining unclassifiable connective tissue diseases: incomplete,undifferentiated, or both? J Rheumatol 2005; 32:213.

10. Hadler NM. Thepall of persistence. In: Stabbed in the Back: Confronting Back Pain in anOvertreated Society, UNC Press, Chapel Hill 2009. p.23.

11. Edwards JC.Diagnostic categories in rheumatology. Ann Rheum Dis 1987; 46:259.

12. Jones R,Barraclough K, Dowrick C. When no diagnostic label is applied. BMJ 2010;340:c2683.

13. Costenbader KH,Schur PH. We need better classification and terminology for "people athigh risk of or in the process of developing lupus". Arthritis Care Res(Hoboken) 2015; 67:593.

14. Mosca, M., R.Neri and S. Bombardieri, Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): areview of the literature and a proposalfor preliminary classification criteria. Clin Exp Rheumatol, 1999. 17(5): p.615-20.