儿童胸痛伴多浆膜腔积液（2023年第四期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2023 04

   本期坛主：苏州大学附属儿童医院
         武敏 住院医师 于兴梅 主治医师 王宇清 主任医师 郝创利 主任医师

   病例提供：苏州大学附属儿童医院
         武敏 住院医师 于兴梅 主治医师 王宇清 主任医师 郝创利 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患儿，男，14岁10月，江苏徐州人，初三学生，入院日期：2022-05-18

   主诉：胸痛9天。

   现病史：患儿入院前9天无明显诱因下出现胸痛，位于右下侧胸部，为刺痛，深呼吸时明显，运动后加重，无明显时间节律，更换体位无明显变化，偶有干咳，无咳痰，无喘息气急，无呼吸困难，无呕吐黑便，无尿频尿痛，无血尿、泡沫尿，无萎靡烦躁。9天前至当地医院就诊，查胸部CT：双侧胸腔积液，两肺散在渗出灶，血检示白蛋白低，考虑营养不良导致，嘱于当地医院输注“白蛋白”治疗。8天前至当地县医院就诊，予蛋白粉等口服治疗。6天前诉腹痛，钝痛，阵发性，可缓解，遂至徐州儿童医院住院治疗，查胸腹部CT平扫及增强：两肺渗出，两侧胸腔多量积液，肝左叶体积变小，腹、盆腔多量积液；胸腔B超：双侧胸腔积液，双下肺部分实变（左侧较著）；腹部B超：肝脏增大伴实质回声略增多，胆囊壁增厚、回声增强，腹盆腔积液，部分肠腔略扩张，肠稍胀气；心脏彩超、心电图均正常；予左侧胸腔穿刺抽出淡黄色微混液体共约700ml，查痰找TB、胸水找TB、T-spot、PPD试验均阴性；胸水液基细胞：涂片见多量组织细胞、淋巴细胞及浆细胞等，部分浆细胞呈幼稚状；骨髓涂片：骨髓可见浆细胞比例增高，占8%，并予哌拉西林他唑巴坦、白蛋白静滴，呋塞米利尿及营养支持等治疗。3天前患儿有发热，热峰38℃，无寒战抽搐，予物理降温热退。患儿胸痛较前好转，胸腹腔积液无明显改善，现为进一步诊治，就诊于我院门诊，门诊拟“双侧胸腔积液、肺炎”收住入院。患儿病程前1月于学校住校期间，有一次夜间胸痛，持续约5分钟，自行缓解。病程中患儿食欲欠佳，食量少，大便未见粘液、血丝，小便外观未见明显异常。否认结核患者接触史。

   既往史：既往体质尚可，无反复呼吸道感染病史，无湿疹史，无喘息史，1年前住校期间有乏力，爬楼后明显。否认外伤手术史，否认过敏史。

   个人史：G2P1，足月产，顺产，出生体重3500g，出生时无窒息，无产伤。喂养史：自幼挑食，食欲一般，食量较少，不喜肉类。生长发育史：自幼消瘦，性格内向，喜安静，不喜运动，现上初中三年级，学习成绩良好。疫苗接种史：卡介苗已接种，余疫苗按时接种。

   家族史：父母非近亲结婚，父母体健，有一个10岁的弟弟，体健，否认家族性遗传病、肿瘤性疾病及血液性疾病史。否认家族性遗传疾病史。

   入院查体：体温37℃，脉搏104次/分，呼吸24次/分，血压104/78mmHg，身高167cm，体重41kg，脉氧97%，神情，精神可，营养不良貌，呼吸费力，可及轻度吸气性三凹征；双肺呼吸音减低，未及明显啰音，双侧语颤减弱，叩诊浊音；心律齐，心音减弱，未及明显杂音，腹胀，全腹轻压痛，移动性浊音阳性。

   胸部CT：见图一。

   讨论：患者目前的初步诊断是什么？需要行什么检查？

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病例摘要（第二部分）

   患者的初步诊断：1、多浆膜腔积液：肿瘤？结核？自身免疫？；

             2、肺炎

             3、中度营养不良

             4、低蛋白血症

   入院完善相关检验检查：

   血常规及CRP：超敏C反应蛋白91.76mg/L，白细胞4.24x10^9/L，中性粒细胞百分比45.8%，淋巴细胞百分比35.8%，嗜酸性粒细胞2.8%，血红蛋白125g/L，血小板计数603x10^9/L；

   血片分类：单核细胞12%,嗜酸性粒细胞

   尿常规：隐血50/ul(++)，蛋白0.15g/l(+-)，白细胞19.6/uL，红细胞37.4/uL；复查尿常规正常；

   粪常规：隐血阳性；

   生化全套及体液免疫：总蛋白67.5g/L，白蛋白32.6g/L，超敏C反应蛋白101.55mg/L，免疫球蛋白A8.64g/L；

   血气分析及电解质：钠131mmol/L，余正常；

   凝血常规(D二聚体)：凝血酶原时间 14.3秒，活化部分凝血活酶时间 43.6秒，*D二聚体19100ug/L。甲功全套：游离T32.64pmol/L，总T30.65nmol/L，总T455.8nmol/L，促甲状腺素7.474mIU/L；

   总IgE：212IU/ml；血过敏原检测：蟑螂1级；

   血肺炎支原体：IgG阳性(+)186AU/ml，lgM阴性；

   EBV特异性抗体检测：EBV壳抗原IgG抗体阳性，衣壳抗原IgG抗体亲合力高亲和合力，EBV核抗原IgG抗体阳性；EB病毒DNA（全血、血浆）：阴性；

   痰病原学检查：呼吸道合胞病毒、腺病毒、博卡病毒、副流感病毒均阴性；MP/CP阴性；痰培养：阴性；

   胸水穿刺液生化：总蛋白43.1g/L；乳酸脱氢酶507U/L，糖5.43mmol/L；

   胸水常规：颜色深黄色，透明度微浑，总细胞计数8444x10^6/L，不凝固，李凡他试验阳性(+)，白细胞计数444x10^6/L，中性粒细胞百分比3%，淋巴细胞百分比97%，细菌检查：未找到细菌；

   腹水穿刺液生化：总蛋白42.3g/L，乳酸脱氢酶653U/L，糖4.27mmol/L；

   腹水常规：颜色淡黄色，透明度微浑，总细胞计数3643x10^6/L，不凝固，李凡他试验弱阳性(+)，白细胞计数643x10^6/L，中性粒细胞百分比2%，淋巴细胞百分比98%，细菌检查：未找到细菌；

   胸水ADA：53.5U/l (正常范围0-40U/l)；腹水ADA：55.5U/L；胸腹水细菌培养：阴性；胸腹水抗酸染色：阴性

   PPD试验、TB特异性细胞免疫反应、结核及利福平耐药基因检测（胸腹水）：阴性；

   男性肿瘤标志物10项：神经元特异性烯醇化酶50.4ng/ml，余阴性；

   抗链O、血沉、心肌三项、铁蛋白、乙肝三对、输血前三项、抗核抗体谱、ANCA：均无异常；

   淋巴细胞亚群：CD3+ 40.59%，CD3+CD4+ 17.41%，CD4+/CD8+ 0.8，CD3-CD(16+56)+ 52.41%，CD3+计数 534.01个/ul，CD3+CD4+计数 229.12个/ul，CD3-CD19+计数 83.48个/ul，NK计数 689.64个/ul；

   胸腹部B超：双侧胸腔大量积液。双肺实变。腹腔大量积液，部分肠管扩张，大网膜肿胀，左侧肠系膜纠集（建议排除肠粘连?系膜扭转？）肠梗阻改变。

   胸腹部正侧位（立位）（2022-05-20）：两肺炎症伴胸腔积液；腹腔积液

   四肢骨正位（2022-05-20）：未及明显异常。

       心脏彩超：正常；心电图：窦性心动过速。

图1胸部CT

图2 腹部CT

   治疗方案：入院后予阿奇霉素抗感染治疗，那曲肝素钙皮下注射，完善胸腔穿刺、腹腔穿刺、骨穿等检查，体温平稳1周患儿再次发热，改用舒普深抗感染治疗，观察抗感染后体温及炎症指标变化，待骨穿报告，排除肿瘤后，可给予临床诊断性抗结核治疗。

   讨论：需要进一步完善哪些检查？治疗方案如何调整？

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病例摘要（第三部分）

   患儿经阿奇霉素、舒普深抗感染治疗，体温正常，未诉胸痛，炎症指标降至正常，B超提示胸腔积液吸收不明显；骨穿结果回报后，肿瘤依据不足，给予诊断性抗结核治疗（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联并加用复方甘草酸苷片口服保肝）；期间患儿间断出现发热，体温38-38.7℃，加用小剂量激素静滴（1mg/kg）治疗，利奈唑胺联合抗感染治疗2周，并行左侧胸腔闭式引流，每日引流量约600-800ml，引流2周，后每日约200ml引流4天，拔出引流管。引流液体为黄绿色液体，浑浊有絮状物。

   骨穿检查报告：

   骨髓涂片 ( 2022-05-26) ：有核细胞增生重度减低 ，血稀；

   骨髓活检：送检骨髓增生大致正常 ，粒红系三系细胞增生；浆细胞易见

   骨髓免疫球蛋白：未检测到lg基因克隆性重排；

   免疫分型等检查：正常单克隆性浆细胞；

   骨髓FISH阴性；

   血清、尿免疫球蛋白电泳：尿本周蛋白阴性，M蛋白：0%，24小时尿轻链<0.5g。

   出院前检查：

   复查T-SPOT：阳性。

   复查淋巴细胞亚群，与入院对比如下：

                                          

   治疗结果：抗结核治疗24天，患儿体温正常，未诉胸闷，食纳增多，腹胀较前缓解，腹围下降，肺部听诊左肺呼吸音明显好转，B超提示胸腹水较前吸收，胸腹CT提示胸水明显吸收，左肺复张，腹水减少，血常规、白蛋白正常，D-二聚体、lgA明显下降，甲状腺激素水平降至正常，予带药出院，嘱传染病医院随访治疗。

                                       

   出院诊断：结核性多浆膜腔积液、肺炎、低蛋白血症、低钠血症出院后随访：出院2周随访，患儿无发热，无不适反应，食欲增加，完善肠镜检查，提示结核狭窄（多发），狭窄处全周黏膜糜烂，黏膜质地脆，易出血，狭窄间结肠扩张，横结肠可见少许炎性息肉，考虑肠结核可能。
   最终诊断：结核性多浆膜腔积液、肺炎、肠结核。

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病例摘要（第四部分）

   总结和点评：

   该患儿系青春期儿童，胸痛为主要表现，伴随消瘦、乏力，存在大量胸腔积液、腹腔积液，一般从感染、肿瘤、免疫、寄生虫等方向去探查病因。患儿病程中有间断低热,从感染角度，首先考虑结核感染，但PPD试验阴性，2次T-Spot检查阴性，结核感染的依据不充分；患儿无特殊地域旅居史，多次查嗜酸性粒细胞正常，不考虑寄生虫疾病；该患儿无反复皮疹，无关节痛，自身抗体等检查回报阴性，结合体液免疫及细胞免疫报告，基本上不考虑风湿免疫性疾病。患儿呈消瘦、营养不良貌，低蛋白血症，存在大量胸腔积液、腹腔积液，外院骨髓可见浆细胞比例增高，需鉴别多发性骨髓瘤、单克隆浆细胞性肿瘤等疾病，但患儿无贫血，四肢骨平片未及骨质浸润，入院行骨穿检查，并完善骨髓活检、骨髓免疫球蛋白、免疫分型、FISH等检查，均阴性；血清、尿免疫球蛋白电泳：尿本周蛋白、M蛋白：均阴性，肿瘤性疾病依据不足。经多学科会诊讨论，尽管缺乏病原学依据，仍考虑结核感染可能性大，给予诊断性抗结核治疗，且抗结核治疗有效，出院前复查T-SPOT转阳，进一步佐证系结核性多浆膜腔积液。回顾该病例，对于年长儿童，结核性感染是多浆膜腔积液不容忽视的病因，T-SPOT阴性不能完全排除结核感染，临床征象高度怀疑结核性浆膜腔积液，排除其他疾病，可给予诊断性抗结核治疗并评估疗效。

   结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的一种古老的人类传染性疾病，肺部疾病是最常见的表现形式。然而，结核病也常累及多器官，最常受影响的器官系统包括呼吸系统、胃肠系统、淋巴网状系统、皮肤、中枢神经系统、肌肉骨骼系统、生殖系统和肝脏。儿童是临床上易患结核病的重要人群，在接触结核分枝杆菌后，5岁以下儿童首先发展为结核病感染的风险很高，然后发展为结核病，并可能发展为播散性结核病，但在诊断和治疗结核病方面以及预防方面仍然存在重大挑战[1, 2]。

   结核性胸膜炎属于肺外结核最常见的一种类型，好发于5岁以上儿童或青少年，成为胸腔积液第二位的病因[3]。徐慧[4, 5]等对结核性胸膜炎的报道中提到：儿童结核性胸膜炎的临床表现无特异性，易与年长儿的肺炎支原体肺炎相混淆。与肺炎支原体肺炎相比，结核性胸膜炎患儿的咳嗽比例低，胸痛比例高，呼吸道症状轻，与肺内病变不成比例。并且总结了结核性胸膜炎的诊断要点：年龄5岁以上，发热、胸腔积液为主要表现，伴有以下4项临床特征：1.缺乏咳嗽症状；2.单侧胸腔积液；3.影像学提示肺内无病灶（压缩性肺不张除外）；4.PPD 阳性（3+以上）。如果存在易感因素：尤其是结核患者密切接触史及未接种卡介苗，可进一步完善胸水检查及T-spot检查进一步诊断结核性胸膜炎。该患儿胸痛为主，发热、咳嗽等呼吸道症状轻，影像学提示大量胸腹腔积液，这一点与报道相似，只是本例患儿是双侧胸腔积液，这一点与报道不一致。本例患儿卡介苗已结种，但无明确结核接触史，最终确诊结核感染，国内文献报道[5]，儿童结核接触史占28.3%，且儿童结核接触史病史采集准确性不足，故无结核接触史不能排除结核感染。

   结核性腹膜炎是一种罕见的肺外结核分枝杆菌感染，通常表现为非特异性和隐匿性症状，因此诊断是困难的，对于没有结核接触史的儿童，经常漏诊和误诊[6]。国外学者[7]报道2例结核性腹膜炎，其表现为腹痛、腹胀和发热等非特异性和隐匿性症状，计算机断层扫描发现腹膜增厚和增强、高密度腹水、淋巴结肿大和肠壁增厚是确定最终诊断的关键因素。国内张丹丹、李中跃[8]等报道的41例肠结核患儿中，以学龄期及青春期儿童多见，74.4%的患儿合并肺结核，发热、腹痛及体重下降为最常见的临床表现，腹部CT主要异常包括部分肠壁增厚、腹腔淋巴结肿大和腹腔积液，结肠镜检查者提示：回盲部及升结肠为最常见的受累部位，镜下均可见不同程度的粘膜糜烂及溃疡。本例患儿住院期间有腹胀，存在大量胸腹腔积液，腹部CT提示肠管肿胀、肠粘连，大网膜肿胀，胆囊壁增厚，肝肿大，肠镜下黏膜糜烂、肠腔狭窄，结合患儿自幼消瘦、营养不良、食量少，肠腔狭窄考虑慢性病程所致，原发病也可能是肠结核。该例患儿肠镜检查未做肠黏膜活检，幼时无反复呼吸道感染，无重症肺炎病史，未行胸片及结核相关病原学等检查，原发病灶难明确。

   结核性胸膜炎的诊断尚无特异标准，主要依靠下列临床特点[9]：（1）痰、胃液、胸水或胸膜活检标本结核杆菌培养阳性，（2）痰、胃液、胸水或胸膜活检标本抗酸染色阳性，（3）胸膜病理活检可见干酪性肉芽肿，（4）PPD 试验阳性（≥5 mm）并满足下面任何一条：胸水淋巴细胞比例大于 50%，渗出性胸腔积液（蛋白>3g/dL 或 LDH>200U/L），（5）经抗结核治疗后临床表现及影像学缓解且除外其它病因。结核性胸膜炎的诊断金标准是必须找到结核杆菌的病原学证据，包括痰、胸水或胸膜组织的细菌涂片（抗酸染色）、结核菌培养，然而，仅有很少部分病人呈现阳性。结核性胸膜炎仍然是诊断难题。

   在一项荟萃分析[10]中，核酸扩增试验诊断结核性胸膜炎的敏感性和特异性分别为 62%和 98%。但结核性胸膜炎胸腔积液的病原负荷较低，致使临床病原学诊断较困难。成人报导的结核性胸膜炎的结核菌素试验（PPD）阳性率为 73-93%[11]。一项西班牙研究报道[12]成人结核性胸膜炎 PPD 阴性率甚至达 33.5% ，结核性胸膜炎早期 TST 试验呈阴性者，6～8 周复查可转阳，如果持续无反应，则应考虑免疫抑制或淋巴细胞减少等因素。 PPD及T-spot作为结核感染诊断重要的辅助手段，均存在一定的假阳性及假阴性。PPD受卡介苗接种影响大，对于重症患者、年幼儿童、营养不良、免疫功能受到抑制的患儿缺乏足够的灵敏度，会造成假阴性[13]；T-spot检查具有较高的灵敏度与特异性，可规避卡介苗的影响，但检测费用相对较高，对实验室和专业人员都有一定要求，且受结核感染的时期、免疫状态等影响，存在一定的假阳性及假阴性[14]。在结核性胸膜炎患者中，胸腔中 T 淋巴细胞的浓度明显高于外周血，这反映了抗原特异性效应 T 淋巴细胞向感染部位的迁移，T 细胞迁移至疾病部位的现象提示了将γ-干扰素释放试验应用于胸水测定的可能价值。一项关于T-spot诊断结核性胸膜炎的荟萃研究中，对病人进行血液及胸水标本的IGRA 检测，结果提示其诊断的敏感性分别为 77%、72%，特异性分别为 71%、78%，敏感性和特异性均不理想，故目前该方法在结核性胸膜炎的诊断中仍有局限性36 。该例患儿病初PPD试验及2次T-spot检查均阴性，抗结核治疗后T-spot转阳，且淋巴细胞亚群提示CD3+CD4+计数及比例均升高，免疫功能较前恢复，考虑与抗结核治疗前营养不良、免疫抑制相关。

   对药物敏感的肺结核患者的标准治疗包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合治疗2个月，然后利福平和异烟肼联合治疗4个月，治愈率为80%[15]。结核性胸膜炎抗结核治疗一般疗程为1年，需定期复查胸部 X 线检查， 抗结核治疗过程中应规律检查肝肾功能，注意监测药物不良反应。糖皮质激素直接抑制炎性及变态反应，减少胸水渗出，促进吸收，降低结核毒性，减轻胸膜增厚和粘连，目前多采用联合治疗，但必须强调，要在强力有效抗结核药物治疗的前提下应用糖皮质激素辅助治疗结核性胸膜炎、结核性腹膜炎[16]。激素一般用于中等量以上胸腔积液、合并多浆膜腔积液及合并血型播散型肺结核的病例。可予泼尼松1mg/（kg·d），儿童最大量为45 mg/d，足量2～4周后减量，总疗程4～6周。对已有胸膜肥厚或慢性结核性胸膜炎则不再使用激素。当结核性胸腔积液控制不佳伴有脓胸、支气管胸膜漏等并发症时，可考虑手术治疗[17]。

   尽管在治疗和预防方面取得了进展，但结核病仍然是全球十大死亡原因之一。自1921年以来，卡介苗是唯一被批准的疫苗。目前有十多种实验性疫苗处于不同的研制阶段。根据类型的不同，它们分为由减毒活杆菌、灭活分枝杆菌和亚单位组成的疫苗。根据它们的用途可分为:预防感染的疫苗、预防疾病的疫苗、预防复发的疫苗和治疗性疫苗。希望这些开发新疫苗方法的大量尝试将导致获得具有更强免疫原性和有效性的产品[18]。

参考文献

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