一叶障目,不见泰山---气喘一定是哮喘吗？（2021年第六期，第四部分更新，最新）

wjh

   病例编号： 2021 06

   本期坛主：西安国际医学中心医院呼吸内科  

         乔廉洁 医师 蔡培 医师 韩新鹏 副主任医师 吴昌归 主任医师

   病例提供：西安国际医学中心医院呼吸内科

         乔廉洁 医师 蔡培 医师 韩新鹏 副主任医师 吴昌归 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者王某，男性，28岁，厨师。入院日期：2017年6月22日

   主诉：反复咳嗽，咳痰3年，间断咯血5月

   现病史：患者于2015年1月“感冒”后出现咳嗽，咳少量白痰，气喘，无发热，未给予特殊处理。2015年6月症状明显加重，于甘肃省某医院以“支气管哮喘”给予“沙丁胺醇、舒利迭”吸入治疗，症状有缓解。此后症状反复发作，且逐渐加重。此后于多家医院以“支气管哮喘”给予间断口服“甲泼尼龙”治疗等治疗。2017年2月出现痰中带血丝，继之出现咯血，于兰州某医院完善相关检查后以“机化性肺炎、肺结核、支气管哮喘”给“伏立康唑（15天）、四联抗结核、强的松（20mg/日；1月后减为10mg/日，2017年6月停用）”等治疗后症状有所缓解。2017年5月28日出现下肢发困、疼痛（NRS 7分），继之出现腹泻、黑便，同时指间、肘部出现“血泡+水泡”样皮疹，四肢发青，先后就诊于多家三甲医院，考虑“类风湿关节炎”所致，即给予相应治疗，症状有所改善。2017年6月13日上述症状再次加重，下肢疼痛明显（NRS 9分），伴咯血，无发热。为进一步诊治来我院，急诊以“机化性肺炎可能”收入我科。自发病以 来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量较差，睡眠情况一般，体重 无明显变化，大便正常，尿量减少。

   既往史：否认糖尿病、冠心病等慢性病史； 无痢疾、疟疾、病毒性肝炎及结核等传染病史。预防接种史不详。手术史如上所述。有输血史,无药物以及食物过敏史。

   个人史：生于甘肃省临洮县，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，正力型发育；吸烟8年，平均7支/天，已戒烟2年。

   婚育史：适龄结婚，配偶身体健康。

   家族史：否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温36.3℃，脉搏 109次/分，呼吸28次/分，血压111/64mmHg；双侧肘部、腕部、双手指缝、双膝及胫前可见丘疹，部分中央破溃结痂；双肺呼吸音清晰，双下肺呼吸音减低，右下肺可闻及湿性啰音；心率109次/分，未及杂音；双膝关节以下浅感觉消失，近端至远端逐渐加重，左侧尤甚，左足背屈明显受限，右足正常。

   辅助检查：

   血常规：白细胞计数 15.42×109/L，嗜酸性粒细胞7.91×109/L，嗜酸性粒细胞百分率51.3%，血红蛋白 104g/L，血小板计数 234×109/L。

   B型前脑尿钠肽 5970pg/ml，肌钙蛋白I 1.077ng/ml。

   尿红细胞（+）。

   心脏超声：提示心动过速，心包积液（少量），各心腔大小及血管内径未及异常，左室收缩功能正常，EF 53%。

   血气分析（未吸氧）：PH 7.421，PO2 53.8mmHg，PCO2 36.2mmHg，HCO3-23.0mmol/L，SO2 85.9%。

   胸部CT（2017-06-13 ）：双肺纹理模糊，小叶间隔增厚，多发斑片状高密度影，部分支气管壁增厚；纵膈多发大小不等淋巴结；右侧少量胸腔积液。

   胸部CT（2016-01-28）：双肺部分支气管壁增厚，左舌叶可见少许索条状高密度影。

   问题：该患者初步考虑什么疾病，需要做哪些检查？

wjh

病例摘要（第二部分）

    补充检查   
    感染指标：

    血细胞变化：

    尿常规变化：

    骨髓活检：

    问题：目前患者诊断考虑什么，需要与那些疾病鉴别？还需要补充哪些检查？

wjh

病例摘要（第三部分）

   补充检查

   患者指间、肘部出现“血泡+水泡”样皮疹：
         

   皮肤活检：
         

   心脏方面检查：（1）心脏超声

         

   （2）心脏ECT
         

   鼻窦CT：
         

           
           

最终诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）

   诊断依据：

   （1）临床表现典型：迁延不愈的感冒症状、哮喘、皮疹、鼻窦炎、末梢神经病变；

   （2）实验室检查：外周血嗜酸性粒细胞>10%；心损四项、心脏ECT等提示心脏病变；尿潜血（+）提示肾脏损伤；血清总IgE明显升高；RF阳性；

   （3）影像学检查：双肺纹理模糊，小叶间隔增厚，双肺弥漫磨玻璃影，中下肺野为著，纵膈多发大小不等淋巴结；

   （4）鼻窦CT提示筛窦、上颌窦黏膜增厚；

   （5）组织活检提示嗜酸性粒细胞浸润；Lanham et将其描述为三个阶段，由最初的过敏性疾病，通常为过敏性鼻炎，逐渐演变成哮喘，继而是外周血嗜酸性粒细胞增多和组织嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸粒细胞激活后释放多种毒素和酶，如嗜酸粒细胞主要碱基蛋白、嗜酸粒细胞过氧化物酶、嗜酸粒细胞神经毒素和嗜酸粒细胞阳离子蛋白等，直接破坏血管内皮细胞，造成组织损伤，引起全身性血管炎。

   问题：该患者如何治疗？选择治疗的依据是什么？

wjh

病例摘要（第四部分）

   治疗：

   治疗方案的选择主要依据风险评估，风险评估依据Guillevin等发现5个因素与疾病死亡率相关，应用此5个危险因素对CSS患者进行评分，即5因子评分（FFS）：蛋白尿>1g/d、肾功能不全伴血清肌酐>140umol/L、胃肠道受累、心肌病和中枢神经系统受累；其中心肌受累是一项独立危险因素。

   FFS评分用于评估预后及死亡风险：FFS=0分预后好，单用激素治疗可容易缓解，但80%患者在5年后仍需使用激素来控制哮喘症状；FFS≥1分死亡率高，激素+CTX口服/静点6-12月，诱导缓解后应MTX、AZA、MMF维持治疗。

    治疗方案：糖皮质激素（强的松1mg/Kg）+环磷酰胺（0.5g/2周）

   预后：

   40天后气短症状明显好转，咳嗽、咳痰消失，双膝关节以下浅感觉较前明显恢复，左下肢疼痛减轻（NRS4分） ，左足背屈受限较前好转。

   3月后（2017-10-17）无明显胸闷、气短；左下肢疼痛减轻（NRS 2分）；无活动受限活动。

     现患者一般情况良好，无特殊不适。

   专家点评：

   EGPA以前被称为Churg-Strauss综合征，于1951年首次被CHURG J和STRAUSSL报道，其后逐渐进入医学研究者的视野，Lanham等[1]将其描述为三个阶段，由最初的过敏性疾病，通常为过敏性鼻炎，逐渐演变成哮喘，继而是外周血嗜酸性粒细胞增多和组织嗜酸性粒细胞浸润，最后发展为全身性血管炎。但直到1990年，美国风湿病协会血管炎分会才制订了6项诊断标准：（1）哮喘；（2）外周血嗜酸性粒细胞增多>10%；（3）单发或多发神经病变；（4）X线片上游走性肺浸润；（5）鼻窦异常；（6）组织活检提示血管外嗜酸性粒细胞浸润。符合6项中的4项或4项以上即可诊断，敏感性为85%，特异性为99.7%。

   EGPA属临床罕见病，任何年龄皆可发病，发病高峰在30-40岁之间，男女发病率相当。国外学者报道该病每年发病率介于0.5-6.8每百万人口[2]，国内尚无流行病学的研究报道。其特征是小血管内壁广泛的炎症（血管炎，vasculitis），该病可累及多个器官，包括心脏、肺、皮肤、胃肠道、肾脏及神经系统。嗜酸性粒细胞水平的升高在EGPA疾病的病理生理学上起着中心作用。临床表现首先为呼吸道病变、肺浸润、皮肤病变、末梢神经病变，最后累及心脏、肾脏、消化道等全身多系统。其中，几乎100%的患者患有哮喘；38-77%的患者有一过性肺浸润；70%的患者有过敏性鼻炎或鼻窦息肉；50-78%出现周围神经病变，往往是多发性单神经炎；60%的患者有心脏病变，表现为心力衰竭、心肌炎和心包炎，且心脏病变是导致死亡的主要原因，占患者死亡的48%[3]；大约50%的患者有肾脏病变，绝大多数患者肾小球病变轻微,表现为系膜细胞增生或节段性病变,有时可见肾小球节段坏死伴新月体形成，极少有死于肾脏病变者[4]；30%-40%的患者有轻度淋巴结肿大[5]；40％-75％出现皮肤损害，表现为紫癜、皮下结节、丘疹或荨麻疹；37％-62％有腹痛、腹泻或出血等消化道症状。

   本病案患者从最初“受凉”后出现呼吸道症状，迁延不愈，发展为“哮喘”，长期按“哮喘”、“肺炎”给予治疗。其后依次出现鼻窦病变、痰中带血丝并发展为咯血、末梢神经病变、皮疹等症状。纵观病史，其临床病史典型，符合CSS三阶段病程进展，其在第二阶段，即出现“咯血”时即应考虑血管炎疾病。至我院就诊后，患者心脏损伤进展迅速，急诊心脏超声（2017-06-13）示心动过速，少量心包积液，余未见异常，至2017-06-22心脏超声提示心动过速，左房、左室大，二、三尖瓣返流，至2017-06-29心脏ECT提示LVEF33%，病情进展迅速，危及生命。虽病程典型，患者却辗转多家大型综合医院，仍未明确诊断，长期误诊漏诊，足见该病诊断之难。

   总结该病例，以下几点值得反思：（1）当哮喘难以控制且进展为咯血需考虑该病；（2）临床工作中，患者短期内出现多个病症，需考虑用一个疾病（一元论）解释，而不应过多诊断；（3）某些反复发作的病症，应回顾整个病史，拓宽临床思路。（4）临床医生应对该病引起足够重视，并加强对本病的认识。

   EGPA的治疗取决于疾病的严重程度、受累的器官、病情是否活动等因素。其预后与最初治疗方案相关，因此一经确诊，根据5因子评分（FFS）进行评估，根据评估结果采用针对性治疗策略。5因子评分：0分：EGPA患者可使用激素控制症状；≥1分：建议激素和免疫抑制剂联合治疗。总体治疗方案分为诱导缓解和维持治疗2个阶段。缓解的定义为临床表现[除外哮喘和（或）耳鼻喉部表现）]消失。诱导缓解治疗方案主要包括激素和（或）免疫抑制剂（如环磷酰胺），诱导缓解治疗的疗程目前尚无定论；病情达到缓解后，维持治疗推荐使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，维持治疗疗程尚无定论，2015年全球EGPA诊治专家共识推荐的治疗时间为疾病达到缓解后至少24个月[6]。

   总之，EGPA发病率很低，临床表现多种多样，极易误诊漏诊，且预后不理想。治疗的关键是尽早诊断、尽早治疗，以延长患者生存期。

   今后需解决的问题：（1）早期诊断：如何在患者仅有感冒症状或是过敏性鼻炎亦或哮喘的情况下考虑到该病？（2）流行病学：国内仍无EGPA流行病学研究，亟待解决；（3）治疗：探索更好的治疗方法，延长患者的生存期。

参考文献

1. Lanham JG, Elkon KB,Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: aclinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore). 1984.63(2): 65-81.

2. Watts RA, Lane S,Scott DG. What is known about the epidemiology of the vasculitides. Best PractRes Clin Rheumatol. 2005. 19(2): 191-207.

3. Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L.Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2007. 19(1): 25-32.

4. 陈惠萍. 变应性肉芽肿性血管炎. 肾脏病与透析肾移植杂志. 1999. (05): 488-491.

5. 陶仲为. 变应性肉芽肿血管炎. 临床肺科杂志.2009. 14(12): 1579

6. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组.嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识.中华结核和呼吸杂志, 2018,41(7) : 514-521.

wangyanflower

很典型的病例，收获很多