性别是否和哮喘发病有关？

wjh

刘春涛
四川大学华西医院（四川成都） 610041

   呼吸内科医生普遍有一种观点，即哮喘患病率女性高于男性，这和我们更多接触成年哮喘有关。如美国疾病预防控制中心（CDC）2016年的哮喘流行病学数据显示，从20～24岁年龄段开始，女性哮喘患病率高于男性。[1]在所有人群，哮喘发病率女性是否均高于男性呢？其实不然。近年开展的一项回顾性分析基于欧洲呼吸健康调查（ECRHS，一项于1991～1993年在欧洲16个国家开展的多中心、横断面调查）第2阶段数据，在18659名（包括1578名哮喘患者）参与者中调查0～44岁男性和女性与年龄、性别相关的哮喘患病率，并评估影响年轻人哮喘患病率的风险因素。研究还开展了一项病例对照研究，旨在评估性别、气道大小（通过第一秒用力呼气量 [FEV1]评估）和吸烟习惯对哮喘患病率的影响。结果显示女性哮喘发病率在青春期后超过男性，在0～5岁、5～10岁、10～15岁三个年龄段，女性哮喘发病率与男性哮喘发病率的比值均小于1，说明男孩哮喘发病率高于女孩，而在15～20岁和此后的年龄段，该比值均大于1，说明女性哮喘发病率高于男性（见表1）。[2]

   一、哮喘发病的两性不均衡

   早已认识到哮喘发病存在性别的不均衡且随年龄而变化，儿童期男孩哮喘发病率较女孩高，同时有更明显的过敏反应、喘息，血清IgE水平更高，需要更多的抗哮喘药物。[3] 哮喘和尘螨过敏发病率及预防研究（PIAMA）纳入了4146位孕妇并对她们的3308位孩子进行了1～7岁喘息和8岁以上哮喘发病情况的评估。1～7岁男孩喘息发病率高于女孩。8岁时男孩和女孩的哮喘发病率分别是15.1%和10.8%。直到青春期男孩的过敏现象也较女孩更多见，提示更强的过敏反应可能是儿童哮喘性别差异的机制之一。男孩的IFN-γ、IL-5、 IL-13水平和外周血嗜酸粒细胞计数也较女孩高。[4]与肺容积相对而言气道直径偏小（Dysanapsis）这一解剖学现象也更常见于男孩。

   成人哮喘的发病率女性高于男性，转折点出现在青春期，提示性激素对哮喘的发病甚为重要。儿童哮喘管理项目（CAMPA）通过长期的纵向观察，采用Tanner青春期5阶段分级法，明确了哮喘患病率在青春期发生转折的现象。在女孩Tanner青春期评分从10岁开始增加，伴随着哮喘症状的增加。在男孩，Tanner青春期评分也是从10岁左右开始增加，但哮喘平均评分在14岁左右开始降低。[5]也有研究提示初潮过早（11岁及之前）的女孩哮喘发病率更高。

   青春期后两性之间哮喘发病率的差异主要表现为女性新发哮喘的增多。一项研究纳入l274名儿童期哮喘和1000名健康人，发现到20岁时有24.5%的儿童哮喘仍然持续存在，且主要是男性，而在健康人，新发哮喘为4.8%，绝大多数是女性。[6]另外一项大规模的回顾性队列调查分析了60694名哮喘患者的数据，发现在2～13岁，哮喘病情男孩重于女孩，在14～22岁之间两性的病情几乎无差异，而在23岁以后，女性明显重于男性。[7]

   二、性别与哮喘的异质性

   哮喘因其临床表现和发病机制的差异分为不同的表型和内型，数个大型研究如CAMP、APIC 、TENOR在频繁急性发作或/和基础肺功能差及高表达2性炎症等表型中男孩的比例高于女孩[8]。与儿童哮喘相反，成人哮喘的聚类分析证实女性哮喘更可能是对糖皮质激素反应较差的重度哮喘，与男性不同的是，女性常常表现为一个表型：迟发性哮喘，特应质不明显，年龄更大。[9]U-BIOPRED 队列研究纳入了从轻度到重度的哮喘患者，发现在肥胖伴未控制重度哮喘、急性发作频繁但肺功能正常的表型中，女性更多见。[10]理解重度哮喘机制欧洲协作网（UNFUMOSA）报道女性哮喘归类为重度的几率是男性的4.4倍。[11]上述研究再次证实哮喘是一种异质性疾病，在重度哮喘和易于急性发作哮喘的表型中，两性的不均衡表现得更为明显。

   三、性激素与哮喘性别不均衡的关系

   美国疾病预防控制中心（CDC）2016年的哮喘回顾性调查分析了6746份美国国家健康与营养调查（NHANES）2011-2012年≥6岁人群血清总睾酮的数据，发现男性血清总睾酮水平在青春期后大幅度升高（11～15岁和16～19岁的血清总睾酮分别为119ng/ dL和413ng/dL），在20～29岁出现第1个峰值415ng/dL，此后有所降低，在60～69岁出现第2个峰值377ng/dL；女性血清总睾酮水平变化幅度相对较小，在20～29岁峰值为27.0ng/dL。 睾酮的变化趋势和两性之间哮喘患病率的变化基本上是一致的（见下图）。

图1  不同性别在不同年龄的血清睾酮水平

   嗜酸粒细胞炎症和中性粒细胞炎症的动物模型有助于深入了解睾酮和卵巢激素在哮喘发病中的作用。雌激素是卵巢分泌的主要激素，其对气道炎症的影响研究较多。研究发现，通过OVA或屋尘螨（HDM）诱导的雌性小鼠哮喘模型，BAL中的嗜酸粒细胞数量，肺组织中的IL-5、IL-13水平和血清IeG水平均高于雄性小鼠，而在性腺切除的小鼠，上述现象明显减弱。[12]雌激素信号通过核受体ER-α和 ER-β 以及跨膜G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）。雌激素受体与雌激素结合后均二聚化，募集活化或阻遏雌激素反应元件转录所必需的辅助因子。ER-α 和ER-β可表达于多种细胞，如CD4+ T细胞和M2巨噬细胞主要表达ER-α，而B细胞和上皮细胞主要表达ER-β。在雌激素受体敲除小鼠中的研究发现， ER-α 信号通路促进过敏性气道炎症，ER-α敲除小鼠气道炎症和AHR明显弱于野生型小鼠，但ER-β小鼠气道炎症和AHR水平和野生型小鼠相似。[13]

   在2型气道炎症中，雌激素信号通路对增强DC细胞的功能也甚为重要。OVA致敏/激发的雌性小鼠，其纵膈淋巴结中的髓系和胞浆DC细胞远远高于雄性小鼠。用17β-雌二醇处理过的DC细胞更多地表达IL-6、 IL-8和 MCP-1，LPS诱导的T细胞增殖也更加明显。[14] 在变应原诱导的2型气道炎症中，雌激素对还可调节M2巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱细胞的功能。在OVA刺激后，M2而非MI巨噬细胞在雌性小鼠中明显增加，但不见于雄性小鼠。近期研究表明，与雄性小鼠相比较，雌性小鼠的巨噬细胞IL-4R-α和ER-α 表达水平更高，产生的Ym1（几丁质酶样蛋白3，Chil3)）和精氨酸更多，在变应原刺激后更易于偏向M2 表型。[15]

   虽然多数研究表明雌激素主要促进2型或嗜酸粒细胞性气道炎症，也有研究显示雌激素对中性粒细胞炎症也很重要。如一项研究显示，与男性重度哮喘相比较，女性重度哮喘产生IL-17A的记忆性Th17细胞显著增加。动物实验证实17β-雌二醇和孕酮对促进Th17细胞分化并产生IL-17A，进而促进IL-17A介导的气道炎症甚为必需。关于雌激素对γδ T细胞和ILC3细胞（二者均可产生IL-17A）的影响，目前的研究证据非常有限。[16]

   在过敏性哮喘小鼠模型中也研究了雄激素（主要是睾酮）的作用。已知IL-33可诱导ILC2增殖和IL-5、IL-13等细胞因子分泌，引起哮喘气道炎症，在变应原刺激后雌性小鼠ILC2数量明显多于雄性小鼠。[17]一项小鼠试验探讨了性激素对IL-33介导的ILC2增殖和肺部炎症的影响。与单纯给予PBS缓冲液的小鼠相比，给予重组人IL-33的小鼠肺部ILC2的数量和占比均增加。在给予重组人IL-33的小鼠中，正常雌鼠以及切除睾丸的雄鼠肺部ILC2百分比均高于正常雄鼠，提示内源性雄激素可抑制IL-33介导的ILC2增殖。此外，正常雌鼠肺部炎症的组织学评分明显高于正常雄鼠，雄鼠在切除睾丸后肺部炎症的组织学评分与正常雌鼠无明显差异，说明内源性雄激素可减轻IL-33介导的Th2炎症反应程度。该动物实验的结果提示雄激素（而非雌激素）可通过负调节ILC2稳态抑制气道Th2炎症，实际上雄激素可能通过三种途径抑制Th2炎症：（1）在稳态时，雄激素可抑制骨髓中ILC2祖细胞分化为成熟的ILC2；（2）在稳态时，雄激素可减少肺部组织中ILC2数量；（3）在炎症过程中，雄激素可减弱Th2炎症的程度。[18] 。雄性小鼠切除性腺后，嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润和IL-13表达均增加。喂食脱氢表雄酮（DHEA）的小鼠，HDM诱导的过敏性气道炎症明显弱于正常喂养的小鼠。雄性小鼠在雄激素受体突变、信号通路受阻后，变应原诱导的气道炎症也明显增强。雄激素和IL-33、TSLP的分泌有关，也可通过迷走神经调节平滑肌的收缩。总体而言，雄激素通路对降低哮喘气道炎症和AHR甚为重要，这在一定程度上解释了为什么青春期及以后男性哮喘发病率/发病率的降低。

    四、月经期哮喘症状的变化

   育龄期女性周期性的卵巢激素的改变有助于深入了解性激素对哮喘控制和急性发作的影响。早期研究发现在月经前或月经期大约30～40%的患者症状恶化，PEF下降，急救药物使用增加。与月经后7天相比，月经前诱导痰嗜酸粒细胞计数和FeNO水平增加。[19]这些研究提示相当数量的妇女存在月经性哮喘，但也有研究指出在月经周期中不同时间急诊访视、药物使用、乙酰甲胆碱气道反应性等指标没有差异。

   鉴于部分妇女哮喘症状的周期性改变，有研究者试图验证激素类避孕药时是否影响哮喘控制。瑞士关于成人空气污染和肺健康的队列研究（Swiss cohort study on Air Pollution And Lung Disease in Adults ，SAPALDIA)发现口服避孕药的女性AHR降低，苏格兰健康调查（Scottish Health Surveys）发现口服避孕药后现症哮喘和急救药物使用每年减少三倍以上。[20]但也有研究发现口服避孕药虽然可以增加血清孕酮水平，但对哮喘药物使用和AHR并无影响。脱氢表雄甾酮（DHEA）由肾上腺皮质分泌，在体内可以转化为雄激素和雌激素。在动物实验中发现DHEA可以抑制尘螨诱发的气道高反应性，降低嗜酸粒细胞数量和IL-4、IL-5水平乃至抑制Ca2+诱导的平滑肌收缩。在一项为期6周的随机对照临床试验中，中重度哮喘患者雾化吸入DHEA-3硫酸盐后哮喘控制有明显改善。避孕药和DHEA对中重度哮喘是否有效尚需更多的临床试验来验证。[21]

  五、妊娠与哮喘

   部分患者在妊娠期哮喘严重程度和表现形式会发生改变。早期研究显示妊娠期大约有三分之一哮喘患者症状增加，其中73%的患者在产后三个月症状恢复到产前水平。重度哮喘患者在妊娠期发生急性加重的风险高于轻中度患者，而主要原因是妊娠期病毒感染和依从性不佳。也有研究显示部分患者在妊娠期气道反应性、哮喘严重程度（FEV1/FVC）减轻，药物使用减少，并在生产后一个月恢复到产前水平。总之，妊娠对哮喘的影响尚需进一步研究。

   六、绝经与哮喘

   如果说卵巢激素（主要为雌激素）会增加哮喘症状，那么在绝经后哮喘症状理应减轻，发病率也会有所下降。但多项研究显示在围绝经期和绝经后妇女，哮喘症状、发病率和表型存在相当大的异质性。北美呼吸健康研究（The Respiratory Health in Northern Europe，RHINE）发现绝经较早和较晚的妇女哮喘症状都会增加，在生育年龄转换时期更容易出现新发哮喘[22]。此外，RHINE也证实围绝经期妇女使用激素替代疗法，哮喘患病率和哮喘症状均会增加，特别是那些BMID低于25的女性。这一发现也得到其他研究的支持，提示绝经期激素的波动或使用激素替代疗法有可能增加哮喘的发病率。

    七、性别对哮喘治疗反应性的影响

   一项研究使用哮喘临床研究网络（ACRN）数据进行了回顾性调查，共纳入了1993～2003年开展的10项临床研究，涉及1200名哮喘患者（579名年龄≥30岁，303名年龄≥38岁，680名为女性），主要终点变量为治疗失败率。结果显示≥30岁哮喘患者的治疗失败率明显高于