肺部症状首发、累及多系统损害的少见病一例（2020年第九期，第四部分更新，最新）

wjh

   病例编号：2020.09

   本期坛主：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科  

         王艳丽 副主任医师 贾心予 医师 吉宁飞 主任医师黄茂 主任医师 教授

   病例提供：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科  

         王艳丽 副主任医师 贾心予 医师 吉宁飞 主任医师黄茂 主任医师 教授

病例摘要（第一部分）

   基本资料

   一般情况：患者，男性，40岁，于2018年05月09日收入江苏省人民医院呼吸与危重症医学科。

   主诉：发热伴咳嗽咳痰1月

   现病史：患者入院前1月无明显诱因下出现鼻塞、咽痛，伴有间断发热，体温最高达38.5℃，发热前伴有畏寒，无寒战，发热时感头晕、乏力明显，无皮疹，无肌肉关节痛，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、腹泻，偶有咳嗽、咳痰，痰液呈暗红色、量少，就诊当地诊所行抗感染、退热对症治疗后体温高峰未见明显下降，入院前1周体温高峰至39.5℃，2018-05-02就诊东海县人民医院查血常规提示：白细胞计数4.72×109/L，中性粒细胞百分比74.4%，C反应蛋白42.6mg/L。予头孢尼西抗感染、地塞米松退热处理，效果不佳。05-07就诊连云港市第一人民医院查肺部CT示两肺多发斑片影，双侧胸腔积液。为进一步诊治收住我科。近1月体重下降5kg。        

   既往史：否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病史。否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史。否认手术及重大外伤史，无输血史，否认食物药物过敏史，预防接种随当地。

   个人史：出生生长于本地，否认外地久居史，否认疫区疫水接触史，否认放射性毒物粉尘接触史，吸烟20余年，20支/天，否认饮酒史。

   婚育史及家族史：无特殊。

   查体：T37.7℃，P96次/分，R18次/分，Bp116/73mmHg，SpO2 90%

神志清楚，浅表淋巴结未及明显肿大，两下肺听诊呼吸音低，未及明显干湿啰音，心律齐，双下肢无水肿。

入院前相关检查结果：

   1、血常规（2018-05-02，东海县人民医院）：白细胞计数4.72×109/L，中性粒细胞百分比74.4%，C反应蛋白42.6mg/L。

   2、胸部CT（05-07，连云港市第一人民医院）：两肺多发斑片影，双侧胸腔积液。

   讨论：

   ① 患者初步诊断考虑什么疾病？

   ② 入院后下一步检查？

wjh

病例摘要（第二部分）

   入院后相关检查结果：

   1、常规检查

   血常规：WBC 2.62*109/L，L 0.45*109/L

   尿常规：红细胞 48.20个/μl

   血气分析：pH 7.40，P02 54mmHg，PC02 33mmHg，HCO3：-24.6mmol/L，Lac 0.7mmol/L

   生化：ALT 344.5U/L、AST 273.6U/L、Alb 23.5g/L

   凝血：D-二聚体 4.92mg/L

   肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段4.45ng/mL

   总IgE：155.20KU/L

   粪常规、BNP、心肌标志物、输血前八项、糖化血红蛋白未见明显异常

   2、感染指标

   铁蛋白测定: 铁蛋白 >1500.0 ↑ng/mL,铁蛋白(稀释法） 2443.9 ↑ng/mL

   EB病毒DNA定量： 5.79*103↑拷贝/mL,

   降钙素原、隐球菌荚膜抗原、军团菌抗体、G试验、GM试验、巨细胞病毒DNA定量、呼吸道病原体谱、结核菌涂片、结核感染T细胞均为阴性。

   3、免疫指标

   免疫五项：IgA 0.56↓g/L、IgG 5.02↓g/L、IgM 0.363 ↓g/L

   血沉、抗中性粒细胞胞浆抗体（c-ANCA、p-ANCA、A-MPO-pANCA、A-PR3-cANCA、MPO、PR3）均为阴性。

   4、影像学检查

   两肺多发结节及实变影，两肺支气管壁增厚，两肺间质性肺水肿表现，两侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全，双肾多发低密度影，左侧肾上腺体部增厚，腹主动脉周围多发肿大淋巴结，肝脾肿大，腹腔、盆腔积液，肝微小囊肿，胃充盈欠佳，胃壁增厚。

   讨论：

   ① 该例患者诊断再如何考虑，还需要补充哪些检查？

   ② 该疾病的诊断标准及鉴别诊断？

wjh

病例摘要（第三部分）

   诊断与治疗

   初步诊断可考虑：1、肺部感染？2、支气管肺癌？3、其他肿瘤肺转移？4、风湿免疫疾病肺浸润？

   初步治疗方案：

   1、2018-05-10至2018-05-14：比阿培南0.3g q12h+拜复乐400mg qd+伏立康唑 250 mg q12h

   2、余治疗予保肝、化痰、补钾、退热等

   初步治疗后转归：

   入院后仍有持续高热、毒血症状不明显，LDH及铁蛋白明显升高。

   讨论：

   ① 患者经抗感染联合抗真菌治疗后未见好转的原因？

   ② 后续诊断治疗方向？

wjh

病例摘要（第四部分）

   进一步检查：

   1、骨穿涂片+骨髓活检（05-14）：

   2、胸腔穿刺（05-14）：

   ● 胸水常规生化：渗出液

       ● 胸水肿瘤标志物：CEA 5.99 ↑ ng/mL，CYFRA21-1:186.60 ↑ ng/mL

       ● 胸水细胞形态学检查：可见大量分叶核细胞及异形细胞

      ● 胸水液基细胞学检查：见大量异形细胞散在排列，肿瘤不除外

   3、CT引导下经皮肺穿刺病理（05-16）：

   肺脏病理学（右肺上叶穿刺）条索状穿刺的肺组织示慢性炎症，弥漫肺泡腔内可见大片退变坏死渗出物，肺泡上皮不典型增生。

   4、肺穿病理组织免疫组化补充报告：

       ● （右肺上叶穿刺）肺泡上皮：CK7（+）、TTF-1（+）、CK-pan（+）；组织细胞：CD163（+）、CD68（+）；血管：CD31、CD34（+）；坏死组织内：LCA（+），CD3（灶+），CD20（-），EBER原位杂交（灶性散在+）；

       ● 结合HE切片、临床表现及影像学，本例穿刺肺组织肺泡上皮示不典型增生，肺泡腔内多量凝固性坏死组织内及间质内可见少许存活CD3（+）、EBER（+）细胞，结合临床EBV滴度高，提示EBV阳性的T淋巴细胞增殖性疾病或NK/T细胞淋巴瘤不能除外。

       ● 建议行肝穿刺、骨髓穿刺及腹腔内淋巴结穿刺进一步明确诊断。

       ●  PAS染色（-）；抗酸染色（-）。

   5、CT引导下肝脏穿刺活检术、皮下包块切除术（05-22）：

       ● 病理：（左侧腋窝皮下包块）恶性肿瘤伴坏死，肿瘤侵犯血管壁及皮肤附件，累及神经；（右侧肩部皮下包块）见肿瘤浸润伴大片坏死。

       ● 免疫组化标记：

   CD3（+），CD5（-），CD20（-），CD56（+），Ki-67（+），TIA-1（+），Perforin（+），GranB（+），原位杂交EBER（+）；

   结合HE，本例符合NK/T细胞淋巴瘤，不排除EBV相关T淋巴细胞增殖症淋巴瘤转归。

   6、二代基因测序：该患者STAT3错义突变、丰度27.55%，EP300无义突变、丰度20.35%，ALK、MET、MYC、CCND1、KRAS正常。

   由于STAT基因持续活化常见于淋巴瘤（起源于B细胞、T细胞或NK细胞），请血液科会诊后。

   该病例最终诊断：1.NK/T淋巴细胞瘤，2.Ⅰ型呼吸衰竭，3.多器官功能损害。

   患者在给予心电监护、吸氧、抗感染、补液、控制血糖、营养支持、保肝护胃等脏器功能支持、维持内环境稳定等积极综合治疗下，仍出现病情进展迅速，考虑出现嗜血综合征可能，5月24日出16时左右患者突发脉氧下降，心律130次/分，呼吸频率40次/分，血压进行性下降，予急诊气管插管后转入ICU进一步诊治，次日患者家属因经济费用问题要求回当地医院治疗。

   总结与点评：

    NK/T淋巴细胞瘤（ENKTL）是一种少见的具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤。它具有明显的地区和民族差异，在东亚、中美洲和南美洲更为普遍，且男性比女性更常见。ENKTL主要分布于上呼吸道，如鼻腔，也可来自皮肤、睾丸、胃肠道等。由于原发性肺部ENKTL少见，临床症状不明，活检组织有限，诊断困难。在以前的报告中，患者大多表现为发热、咳嗽和呼吸困难。大多数患者最初被误诊为肺炎，并用经验性抗生素治疗。如抗生素治疗后临床症状仍进一步恶化，应行支气管镜检查或CT引导下穿刺活检。同时需应与肺真菌病、结节性肺结核和肺癌鉴别。

   目前，ENKTL的具体发病机制尚不清楚。据报道，ENKTL的发生与EB病毒感染密切相关，EBV-DNA拷贝数与疾病严重程度呈正相关。在这个病例中，血浆EBV-DNA水平显著升高，免疫组化结果显示EBER阳性表达。这也与以前的报告一致。

   NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性疾病，治疗效果差，生存率低。早期正确诊断可有效提高完全缓解率和5年生存率。ENKTL细胞淋巴瘤的诊断主要依靠活检和免疫组化实验，而免疫组化实验的结果是诊断的基石。在本例肺活检组织的免疫组化结果中，CD2、CD163、CD68、LCA，尤其是EBER阳性，CD20阴性，与报道的几种典型NK/T细胞淋巴瘤的结果相似。因此，本例肺原发性NK/T细胞淋巴瘤有足够的病理学依据。

   作为NK/T细胞淋巴瘤的分子病理学，6q（6q-）染色体缺失被认为是一种细胞遗传学异常。此外，基因表达谱显示NK/T细胞淋巴瘤与EBV阳性的γ/δ亚型外周T细胞淋巴瘤相似。其机制包括JAK/STAT活化、极光激酶A和NK-κB的过度表达。NGS提供了在主要病例中激活STAT3和STAT5B突变，在20%的病例中存在RNA解旋酶基因DDX3X的突变，少数情况下有TP53、EP300等其他突变基因的突变。在本例中，首次对原发性肺部ENKTL进行了NGS。发现STAT3基因存在错义突变，与文献报道一致。

   目前还没有比较不同治疗方案疗效的大型随机临床试验，因此对于原发性肺ENKTL没有标准的治疗方法。对于早期ENKTL，放化疗联合治疗被认为是延长生存时间的有效方法；对于晚期，化疗仍是主要治疗手段，但由于多药耐药，疗效不佳。因此，需要更有效的治疗策略。