FOXA2在支气管哮喘中的作用

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王红玉 姚欣
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029

   支气管哮喘简称哮喘，是一种以慢性气道炎症、气道高反应性、可逆性气流受限以及气道重构为特征的异质性疾病，是最常见慢性非传染性疾病之一，影响全球约3.34亿人口1。气道杯状细胞合成分泌多种黏蛋白及其他蛋白，参与黏液纤毛清除和宿主防御，虽然杯状细胞的活化及黏液分泌是应对急性损伤和感染的正常应答，但是杯状细胞的慢性增生和化生也是哮喘的常见特征2，且在哮喘严重急性发作致死患者中尤为明显3。

   叉头框蛋白A2（FOXA2），旧称肝细胞核因子3β（HNF-3β），在小鼠中FOXA2是FOXA家族第一个表达的成员，在整个发育和成年期，它的表达维持在内胚层来源的组织中，如胰腺、肝脏、甲状腺、前列腺和肺，在外胚层衍生的神经组织中也能观察到，例如腹侧中脑，包括多巴胺能神经元和下丘脑4。随着对FOXA2研究的深入，发现FOXA2在哮喘中有重要作用。

   研究发现轻中度哮喘患者气道上皮FOXA2蛋白表达下降，mRNA表达也减少，黏液贮积增加与FOXA2表达下降相关，且FOXA2与MUC5AC表达在mRNA水平上呈负相关5。使用转基因小鼠发现，FOXA2过表达使主要黏蛋白MUC5AC，MUC5B产生减少5。然而，FOXA2过表达的转基因小鼠在过敏原激发后，其黏液化生的减少并不伴随着IgE产生，气道炎症或气道高反应的降低5。FOXA2基因的缺失导致自发性肺嗜酸性粒细胞炎症和杯状细胞化生，诱导髓样树突细胞和TH2细胞在肺中的募集和活化，致使TH2型细胞因子和趋化因子生成增加，包括IL-4、IL-5、IL-13和Ccl17 6。给予抗IL4Rα抗体显著抑制嗜酸性粒细胞炎症，同时抑制杯状细胞化生和黏液过度分泌，提示FOXA2缺失导致的杯状细胞化生是依赖活化的IL-4Rα信号6。此外，通过孟鲁司特抑制CysLT信号通路也可以抑制FOA2条件敲除鼠中的肺部嗜酸性粒细胞炎症和杯状细胞化生，显示肺发育过程中，TH2免疫和黏液化生的抑制需要FOXA2，且部分由CysLT信号通路调节7。皮质类固醇治疗抑制IL-13诱导哮喘气道杯状细胞化生，可能是通过调节SPDEF和FOXA2对粘蛋白基因表达的调节实现的8。

   研究表明气道上皮转录因子NKX2-1也能抑制杯状细胞化生和TH2型炎症，而NKX2-1的表达阻止过敏原致敏诱导的FOXA2的丢失9。SCGB1A1主要由呼吸道非纤毛上皮表达，哮喘患者上皮细胞SCGB1A1表达下降，SCGB1A1在防御哮喘发病中起抗炎作用，而FOXA2表达降低是哮喘低水平SCGB1A1的原因10。研究显示LPS预处理可以改善OVA诱导的哮喘模型中的黏液高分泌，这是通过抑制IL-13生成，进一步抑制JAK2/STAT6信号通路和上调FOXA2表达实现的11。肺炎支原体也可通过抑制FOXA2的表达而造成黏液高分泌12。

   综上所述，FOXA2在哮喘中的杯状细胞化生，黏液高分泌，TH2型炎症中扮演重要角色，可能是哮喘的潜在治疗靶点。


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