气喘40余年，咳嗽、咳痰3年，加重1年（2020年第三期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2020 03

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         彭显如 医师 赵海金 主任医师 刘来昱 主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         彭显如 医师 赵海金 主任医师 刘来昱 主任医师

病历摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者，女性，49岁。入院日期：2020年5月

   主诉：气喘40余年，咳嗽、咳痰3年，加重1年

   现病史：患者40余年前开始出现气喘，偶有鼻塞，无明显咳嗽、咳痰、流涕、咽痛，无胸闷、气促、咯血，无发热、畏寒、胸痛，跟季节无关，受凉可加重，口服“氨茶碱”好转，严重时就诊于当地诊所，给予“针剂”治疗后好转（具体不详）。此后每年频繁发作，均口服“氨茶碱”治疗。7年前开始吸入“舒利迭 250ug 2/日”治疗，自述效果不佳。3年前，患者开始出现咳嗽、咳黄白色痰，痰较难咳出，口服“氨茶碱”和吸入“舒利迭”未见好转，遂就诊于我院，予“舒利迭 500ug 2/日”治疗，自诉气喘、咳嗽、咳痰有所改善。1年前患者上述症状加重，活动即感气喘，爬二层楼梯时气喘、乏力，曾住院两次，经治疗后好转出院（具体不详），出院后症状反复。

   2020-05-02再次因“咳嗽、咳痰、气喘”于外院住院治疗，查血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、凝血四项、血沉、D-二聚体、C反应蛋白、大便常规未见异常，IgE 140U/ml，血气分析提示：pH 7.367、二氧化碳分压 39.9mmHg、氧分压 103mmHg、乳酸 2.3mmol/L、实际碳酸氢根 22.4mmol/L，血脂：总胆固醇 6.15mmol/L，行肺功能提示：重度阻塞性通气功能障碍，舒张试验阴性，弥散功能正常（未见报告）。胸部CT提示：右肺中叶综合征，左肺舌段及下叶少许条片灶；双侧胸膜增厚；右主支气管内条状高密度影，粘液栓？轻度脂肪肝。外院给予头孢他啶抗感染、甲泼尼龙平喘、止咳、化痰等对症处理，患者症状无好转。现为行进一步治疗收住入院。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，小便正常。

   既往史：2020-05外院诊断为“2型糖尿病”，出院后口服“二甲双胍”治疗。否认结核病史，无其它特殊病史。

   个人史：家中曾有养猫、养狗10余年，近10年无养猫狗等宠物。生于湖南省永州市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，无吸烟史，无饮酒史。

   婚育史：适龄结婚，配偶身体健康。平时月经规则，初潮年龄14，5/30天，绝经48岁。绝经后无异常阴道流血、流液。

   家族史：自诉父母有“哮喘”病史，口服“氨茶碱”治疗，症状较轻。近2年，父亲气喘症状加重。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温36.7℃，脉搏80次／分，呼吸20次/分，血压117/84mmHg。身高162cm,体重95kg,BMI 36.2kg/m2。神志清楚，精神状态一般，全身皮肤黏膜检查未见异常，无皮疹。全身浅表淋巴结检查未触及。双肺呼吸音较弱，双肺未闻及干湿啰音，心律齐，各心脏瓣膜未闻及病理性杂音，腹软，腹部无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要做什么检查？

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病历摘要（第二部分）

   患者初步诊断：

        1.支气管哮喘，危重
        2.肺部感染
        3.肺中叶综合征
        4.2型糖尿病
        5.高脂血症
        6.脂肪肝

   入院后完善相关检验检查：

   血常规：WBC 4.01*10^9/L，NEU% 56.9%，EOS 0.08*10^9/L，EOS% 2.0%。

   血生化：CRP、SAA、真菌D-葡聚糖、凝血功能、肝肾功能、血脂、粪常规、血沉、电解质未见明显异常。尿 常规：尿WBC2+，尿葡萄糖（+-），尿潜血（+-）。

   免疫球蛋白E 58.79IU/ML。总维生素D 15.13ng/mL。糖化血红蛋白 HbA1c 6.9%。

   痰涂片：查到G+球菌、G-球菌、G-杆菌。

   m3(烟曲霉) 0.05kUA/L(1级 可疑或轻度过敏)，mx1(产黄青霉，多主枝孢，烟曲霉，链格孢) 0.11kUA/L(阴性)。

   肺功能：重度阻塞性通气功能障碍（FEV1% 42.9%，FEV1/FVC 39.19%，FVC3.01L），舒张试验阴性，弥散功能无法配合。FeNO 28 ppb。

   诱导痰：EOS 0%， 中性粒细胞65%

   肺泡灌洗液： EOS 1%， 中性粒细胞93%

   心电图检查：1、窦性心律2、正常心电图。

   胸部正侧位片：1、左下肺少许陈旧病灶。2、主动脉硬化。

   腹部超声：1.脂肪肝；2.胆、脾、胰未见明显异常；3.右肾下垂；4.左肾未见明显异常。

   妇科超声：1.子宫内膜实性稍强回声团，多考虑息肉可能；2.双侧卵巢未见明显异常。

   胸部CT：1.右肺中叶，左肺上叶下舌段及下叶基底段多发炎症；2.左肺上叶尖后段及右肺下叶后基底段少许 慢性炎症。3.右肺上叶后段钙化灶；4.双侧胸膜增厚；5.主动脉硬化。

   治疗方案：予头孢哌酮他唑巴坦等抗感染、信必可及能倍乐吸入治疗、止咳、化痰、雾化、解痉平喘、控制血糖等对症处理。

   讨论：该患者目前诊断考虑什么？

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病历摘要（第三部分）

   支气管镜检查结果：

   肺泡灌洗液GM、Xpert阴性；烟曲霉抗原阴性；痰抗酸涂片阴性；

   痰涂片查到G-杆菌，少量G+球菌，查到真菌孢子；

   痰培养提示：白色念珠菌10~2/ml。

   治疗方案：继续抗炎及平喘等治疗1周， 病情较前缓解。

   出院诊断：1.细菌性肺炎；2.肺真菌感染？3.支气管哮喘，危重；4.慢性阻塞性肺疾病？5.肺中叶综合征；6.2型糖尿病；7.脂肪肝；8.高脂血症；

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病历摘要（第四部分）

   总结和点评：

   该例患者具有长期哮喘病史，一直规律接受全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物中高剂量ICS+LABA治疗，但哮喘仍然控制不佳，提示本病例属于重症哮喘[1]。

   真菌感染是重症哮喘的危险因素，也是哮喘患者的严重并发症。真菌感染可使支气管哮喘病情加重，同时增加治疗难度。该患者同时合并糖尿病史，是继发真菌感染的危险因素。在治疗支气管哮喘过程中，对免疫功能低下患者，若大剂量广谱抗生素和激素治疗无效，甚至出现病情加重，应警惕真菌感染的可能。

   患者近一年来症状较前明显加重，间伴黄粘痰，有反复抗生素使用史，检查各项血生化感染指标不高，多种病原学检测阴性。虽然经纤支镜痰培养提示白色念珠菌，但临床针对念珠菌的诊断需谨慎，2016年IDSA念珠菌病临床实践指南指出，对于侵袭性念珠菌病，诊断需要考虑宿主因素，临床特征，微生物学及组织学证据。呼吸道分泌物培养阳性不应作为开始抗真菌治疗的依据。

   真菌与哮喘更多关注是ABPA，真菌致敏性重症哮喘(severe asthma with fungal sensitation,SAFS)，这些病人更多表现更明显的过敏特征，如IgE水平明显增高、血清曲霉sIgE升高、血嗜酸粒细胞比例或计数明显增多，胸片或肺部CT显示支气管扩张或片状游走性阴影等[2]。但本病例外周血EOS不高，IgE入院前为140IU/ML，后复查仅58.79IU/ML，提示真菌感染可能性降低。因患者在外院有全身激素治疗史，不排除激素对血清总IgE及EOS的影响。

   本病例此次就诊的主要目的是为接受抗IgE治疗即奥马珠单抗的治疗，结合患者目前合并感染的情况，抗IgE治疗建议延后，一方面感染会影响单抗治疗疗效，二是目前总IgE水平较低，可能不能反映患者基线实际IgE水平，治疗需要的剂量不能确定。

   该患者BMI 36.2kg/m2，属于肥胖患者，其哮喘控制不佳，与肥胖有一定关联。肥胖被认为是哮喘的危险因素，相比正常体重者，肥胖哮喘患者症状更多、更频繁、更严重，对几种哮喘药物的反应性降低，生活质量下降[3]。患者存在睡眠打鼾情况，需要进一步完善睡眠监测评估是否合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，并进行相关的治疗。目前该患者已经在积极控制体重，哮喘症状也较之前有一定的改善。

   本病例肺功能表现持续气流受限，与慢阻肺不易鉴别。该患者无烟草等高危因素暴露史，CT未显示明显肺气肿，弥散功能可以协助，但患者未能配合完成，目前考虑哮喘（伴有持续气流受限型）可能性大，哮喘-慢阻肺重叠的诊断有待进一步随访验证。与单纯哮喘或单纯COPD相比，此类患者往往有更频繁的恶化，生活质量更差，肺功能下降更快，死亡率更高，使用医疗资源更多[4]。针对哮喘和COPD重叠特征的患者，需要进一步的研究来提供基于证据的定义，并进行更详细的分类，提出临床实用的干预措施。

   总之，此重症哮喘病例因合并肺部感染、肥胖、鼾症及慢阻肺可能，使得治疗难度明显增加，临床需仔细甄别和更精准的治疗。

参考文献

[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中国哮喘联盟. 重症哮喘诊断与处理中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40(11):813-829.

[2] 沈华浩，孙永昌，林江涛，等. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识[J]. 中华医学杂志,2017,97(34):2650-2656.

[3] Peters U,Dixon A E, Forno E. Obesity and asthma[J]. J Allergy ClinImmunol,2018,141(4):1169-1179.

[4] GlobalInitiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention,2020.[Z].