反复咳嗽，气喘，鼻痒20余年，奥马珠单抗治疗1疗程（2019年第十二期，第四部分更新...

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   病例编号：2019 12

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         赵文驱 医师李博厚 医师 赵海金主任医师 蔡绍曦主任医师、教授

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

          赵文驱 医师李博厚 医师 赵海金主任医师 蔡绍曦主任医师、教授

病历摘要（第一部分）

   患者：女性，54岁
   主诉：因“反复咳嗽，气喘，鼻痒20年余”我院接受治疗。
  现病史：2009年我院确诊为“支气管哮喘，过敏性鼻炎”。2013年肺功能检查显示，中度阻塞性通气功能障碍(FEV1%=56%)。至2018年曾予沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂、布地奈德/福莫特罗粉干粉吸入剂，吸入用倍氯米松/福莫特罗气雾剂交替中高剂量吸入激素，加用孟鲁司特钠维持治疗。期间曾多次加用噻托溴铵吸入剂维持治疗，病情仍未能控制，硫酸沙丁胺醇气雾剂吸入平均每日3-5吸，鼻喷激素间歇使用。2018年以来每天10mg泼尼松龙。期间哮喘控制评估ACT评分15～18分。近1年发生需要全身激素的3次哮喘急性加重。为更好地管理哮喘和过敏性鼻炎，患者于2018年5月17日来我院进一步诊治，拟接受奥马珠单抗皮下注射抗过敏联合治疗。
   既往史：尘螨过敏+++，过敏性鼻炎病史20余年。

   问题：选择奥马珠单抗治疗临床是否合适，治疗前患者需要做哪些评估?

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病历摘要（第二部分）

   根据中国重症哮喘诊治专家共识、GINA2019及中国过敏性哮喘诊治指南，经规范ICS+LABA治疗仍然不能控制的过敏性哮喘，可使用奥马珠单抗治疗。本病例尽管使用中高剂量ICS+LABA，联合LTRA仍然控制不佳，且出现多次需要口服糖皮质激素治疗的急性加重，尘螨过敏+++，有过敏性鼻炎史。因此该患者适合进行抗IgE的靶向治疗。

中国过敏性哮喘诊治指南第一版

   患者有条件均需进行如下指标评估：

   1、肺功能，如支气管舒张试验；2、血清总IgE及过敏原检测；3、呼出气一氧化氮（FENO）；4、外周血及诱导痰嗜酸粒细胞（EOS）计数；5、胸片（或胸CT）检查。

   2、部分结果如下：

   胸部CT提示肺气肿(轻度)

  肺功能：重度阻塞性通气功能障碍，舒张试验阴性FEV1：1.3L，46.8%， FVC=2.8L，86.4%。

   炎症及过敏指标

   FENO=25ppb

   诱导痰EOS 10%，中性粒细胞62%，巨噬细胞28%

   外周血EOS 0.35G/L，5.0%

   维生素D=20.3ng/mL

   血清总IgE=471IU/mL

   问题：奥马珠单抗治疗剂量如何选择？疗程如何确定？

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病历摘要（第三部分）

   根据指南及药物使用说明书，奥马珠单抗治疗剂量由体重和血清总IgE水平决定。

   本患者体重70kg,总IgE=471IU/mL,根据表格推算该例患者应使用600mg/月,需要4支/月，考虑患者实际情况，患者最后使用剂量为450mg/月。

   根据国外文献报道，4月为第一疗程，以判断该患者是否可以从单抗治疗中获益

   2018-6-21第一次治疗后复诊：自觉喘息症状明显减轻，活动能力提高。鼻部症状明显减轻。口服激素第二周减量至5mg，ICS+LABA+LTRA+阿奇霉素，0.5，3/周，维持治疗ACT=19分，双肺哮鸣音较前减少。

   查肺功能：重度阻塞性通气功能障碍，用药后FEV1：1.4L， 50.5% 较前稍增加炎症指标降低。

   第三次复诊2018-7-19：ACT 23分，活动能力进一步提高。

   − ICS+LABA 继续维持 +LTRA+阿奇霉素，停用口服激素

   − 双肺仍可闻及明显哮鸣音

   − 肺功能：重度阻塞性通气功能障碍，用药后FEV11.5L，较前1.4L增加

   − FVC 2.99L，较前增加

   第四次复诊2018-8-28：

   − 症状评分：ACT 24分，自觉症状控制可。此次就诊前1周发生急性上呼吸道感染。ICS+LABA 维持治疗，停 用LTRA，在感冒期间每天加用一吸干粉吸入剂和对症药物，本次未出现重度急性加重。

   − 双肺仍可闻及哮鸣音

   − 肺功能：重度阻塞性通气功能障碍，用药前FEV1：1.27L，46.1%，FVC=2.73L

   根据患者的症状评分、肺功能、炎症指标、对生活质量的影响及对急性发作的减轻，能够判断患者可以从奥马珠单抗治疗中获益。

   问题：第一疗程治疗结束后奥马珠单抗剂量如何选择？

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病历摘要（第四部分）

   根据既往的临床证据，第一疗程治疗后，如果临床判断有效，建议继续原方案治疗。

   该例患者因经济等方面原因，在完成第一个疗程后未再继续单抗治疗。

   患者继续规律门诊治疗和随访。

   2019年9.19患者随访

   在2018年9月-2019年9月一年随访过程中有2次轻度发作，无需口服或静脉激素的哮喘加重，经抗炎治疗后缓解此次哮喘症状评分：ACT=20分

   复查肺功能结果如下：

   FEV1=1.35，49.18%， FVC=2.84，88.35%

   目前治疗药物：ICS+LABA+LTRA+阿奇霉素0.5，3/周治疗

   2020.1月随访， 患者目前ACT=19分，近期无哮喘发作，因奥马珠单抗进入国家医保，药物价格相比原来降低60.9%，与患者沟通后，近期准备接受奥马珠单抗第二个疗程的治疗。

   专家点评

   本例为典型的中高剂量ICS联合LABA及LTRA或LAMA仍然控制不佳的重度过敏性哮喘，患者同时合并过敏性鼻炎。加用奥马珠单抗治疗后，患者临床症状和生活质量均有显著改善。

   奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘具有充分的临床和研究证据，尤其在减少哮喘急性发作次数上具有非常明确的作用。本例患者在治疗期间出现急性上呼吸道感染，相较之前每次感冒均会出现一次比较严重的哮喘急性发作，此次仅增加吸入药物及口服抗生素避免了出现重度哮喘发作。支持奥马珠单抗对哮喘急性发作有较好的保护作用。

   根据奥马珠单抗治疗原理，该治疗策略应作为哮喘抗过敏的维持治疗方法，研究发现，奥马珠单抗停用52周后出现游离IgE及嗜碱粒细胞FcεRI表达明显增高，伴随临床症状的恶化及哮喘发作的出现。支持奥马珠单抗是哮喘长期治疗的策略。另一方面，Nopp等研究中，对于奥马珠单抗维持治疗重度过敏性哮喘3年，停用观察3年；作者惊讶地发现：其中多数患者临床稳定，16/18例无夜间发作，14/18 例几乎不增加药物使用。在一项儿童的研究中发现，奥马珠单抗治疗1年，观察3年，在3年的随访中，哮喘儿童无哮喘症状，不需要使用ICS或急救药物。这些研究提示奥马珠单抗可以改变哮喘自然病程，可以改变重症哮喘的临床或生物表型，其治疗需要的时间可能因人而异。比如本病例，我们也发现一个非常有趣的现象，尽管该病例仅使用奥马珠单抗一个疗程（4月），在一年的随访中，相较往年，发作频率及严重程度均有明显降低。提示奥马珠单抗的使用的具体疗程及预后保护作用需要进一步探讨。

   台湾地区的一项研究也非常有启发意义，作者纳入使用奥马珠单抗治疗的中重度哮喘患者282例，平均年龄51.3岁，平均治疗周期243.8±265.4天，对单抗治疗＞4月分析；44%治疗≤4月，14.9% 4-6月，11.7% 6-8月，8.9% 8-12月，20.5%治疗＞12月，这与目前国内使用的情况基本相似。该项回顾性队列研究进一步观察一年哮喘发作情况，结果发现，奥马珠单抗停用1年后，相比基线，仍可以减少69%的哮喘急性加重。这也支持中重度过敏性哮喘在接受1-2个疗程单抗治疗后，哮喘未来发作的几率亦明显降低。

   总之，随着医生和患者更多的认识和了解过敏在哮喘的作用，靶向IgE的奥马珠单抗将给更多的中国哮喘患者带来福音。在治疗疗程上如果治疗有效，建议至少维持治疗1年；而对于重度哮喘患者，建议治疗3年，有条件可以长期维持治疗。临床中治疗1-2个疗程亦能显著减少未来哮喘急性加重，也非常期待中国大数据研究证据。

参考文献

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9.GINA 2019

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11. 中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组（筹）, 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019 年）. 中华内科杂志, 2019, 58(9):636-655