[原创]抗哮喘药物临床研究的几个要点

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刘春涛

成都，四川大学华西医院  610041

支气管哮喘（哮喘）是当今世界最常见的慢性疾病之一，治疗哮喘的医药产品是药品研发和注册领域的热点之一，相关的临床试验已积累了丰富的经验，并初步形成了规范的研究体系，如美国食品药品管理局（FDA）、加拿大卫生部、欧洲药品评价局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA）、日本厚生省等均建立了对此类药物的监管制度，1999年加拿大卫生部颁布了《二次注册的短效b₂激动剂定量吸入气雾剂安全性和有效性的等效强度或相对强度研究指南》，2003年FDA药品审评与研究中心（CDER）发布了《局部作用鼻气雾剂和鼻喷雾剂的生物利用度及生物等效性试验的行业指南》，2003年EMEA医疗产品委员会（CPMP）发布了《Notes for guidance on clinical investigation of medicinal products for treatment of asthma》，是目前唯一的专门针对哮喘临床试验的技术指导原则。我国作为拥有世界上最大数量哮喘人群（粗略估计约3 500万）的国家，新型抗哮喘药物的研发非常落后，基本上停留在仿制阶段，在哮喘药物临床试验领域也非常薄弱，临床研究方案设计不够规范，在方案设计的许多关键环节上还缺乏科学统一的标准，如病例的选择、纳入及排除标准、对照药物及伴随治疗的选择、疗程及观察时间、终点指标的选择等方面。我国仅有的相关指导性文献是1993年卫生部药政局颁布的《新药临床研究指导原则》中涉及呼吸用药止咳平喘药的相应章节，其内容简略，已不具备为现今哮喘药物临床研究的方案设计提供指导的价值。由于上述因素的制约，我国哮喘药物临床研究的数据很难得到国际认可，注册药物很难在欧美国家上市。

由于哮喘治疗的复杂性，其临床研究也面临许多复杂问题。在进行抗哮喘药物临床研究时应当注意以下几个重要的问题。

一、研究药物的定位

1、药物的类别：既往常将抗哮喘药物分为抗炎药物、解痉药物和其他药物，这种分类有时会造成混淆，如抗白三烯药物和茶碱类既具有抗炎活性又能够解痉。全球支气管哮喘防治创议（GINA）和我国的指南将哮喘治疗药物分为控制性药物（controller medications）和缓解症状用药（reliever medications）两大类。两类药物在作用机制、使用方法、疗效、疗程等方面有很大的不同，临床研究的目的也不完全相同，如控制性药物需要考察在较长时期内哮喘的总体控制水平和预防急性发作的效果，而缓解药物的研究目的主要在于验证其支气管舒张效应，通过短期的药效学（PD）研究即可，但还需要考察其在一定时期内的安全性以及是否出现药物耐受或低敏感现象（subsensitivity）。短效支气管舒张剂如短效β₂受体激动剂（SABA）和短效抗胆碱能药物的临床试验主要通过PD研究考察其支气管舒张作用的强度和起效的速度，而长效支气管舒张剂如长效β₂受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）通常起效较慢，除了PD研究外，更重要的是考察其单用或和其他控制性药物联用改善哮喘控制的效果^]。某些复方制剂以及某些中药兼有抗炎和解痉作用，应当视其主要功效分为控制性药物或缓解症状药物。因此其临床研究方案设计应当有所区别，方案设计前应首先明确拟研究的药物是作为缓解症状用药还是控制用药，在病例入选、对照药物选择、疗程及观察时间、终点指标选择、疗效判定等方面均有所不同。目前我国在临床研究当中常常将这两类药物笼统地成为“平喘药物”，不加区分，在方案设计时未予区别，而是采用“统一”的疗程、终点指标、疗效判定，这是非常不科学的。

2、在治疗中的地位：在制订临床试验方案时应当明确研究药物是用于主要治疗还是协同治疗或辅助治疗。糖皮质激素、β₂受体激动剂以及抗胆碱能药物是主要的治疗药物，抗白三烯药物、茶碱类药物、抗组胺药物、脱敏治疗、抗IgE药物以及中草药通常认为属于协同或辅助用药。对于大多数持续性哮喘，不推荐单用辅助药物，而是在主要药物的基础上用于联合治疗或叠加（additive 或add-on therapy）治疗，其研究目的除了考察其是否能够改善哮喘控制外，还可以考察在取得或维持相同治疗效果的前提下，是否能够减少主要药物的剂量，如所谓“激素节省效应（steriods- sparing effect）”。

3、维持治疗还是急性发作期治疗：哮喘慢性持续期和急性发作期治疗的药物选择、给药途径和剂量均不相同，因此必须明确研究药物是用于急性发作还是维持治疗。用于哮喘急性发作期治疗的药物主要为全身性糖皮质激素、静脉茶碱、雾化吸入支气管舒张剂，此类药物临床研究减少，本文重点讨论用于慢性持续性哮喘药物的临床试验。

二、病例选择

1.纳入标准和排除标准：病例入选应以现有的哮喘诊治指南为依据，即按照GINA全球哮喘防治创议及中华医学会呼吸分会的支气管哮喘防治指南定义的哮喘诊断标准来诊断并纳入受试者。虽然指南指出对于临床表现典型的哮喘在诊断时不一定需要支气管舒张试验或激发试验，但为了尽可能保证诊断的准确性，排除其他疾病特别是慢性阻塞性肺疾病（COPD），在制订纳入标准时仍应考虑上述两项检查，同时需注意到较长时间的抗炎治疗可能造成假阴性的结果。

2、病情严重程度：虽然2006年修订本GINA提出在临床实践中不再使用严重程度的概念，代之以哮喘控制的概念，但对于哮喘药物临床试验，三度四级严重程度的分类方法仍然是必要的。EMEA指导原则指出：应用不同的临床试验来分别验证研究药物对不同分级的哮喘的治疗作用，产品的申报适应症只能包括其经过验证且能达到有利的风险/获利比率的哮喘分级。因此，应根据研究药物拟定的适应症，针对哮喘病情严重程度的不同分级来制订相应的入选和排除标准。如某研究药物适应症为轻度持续状态哮喘，则其临床研究方案的纳入标准应严格参照指南分级标准来作相应限定，以保证纳入病例的准确无误。

3、疗效的预判：无论是缓解症状药物还是控制性药物，临床试验要力求反映出主、客观指标的变化，并取得统计学上的差异性，换言之，对症状出现的频率、急性发作的次数和肺功能损害的程度有一定的要求，因此大多数哮喘临床研究主要纳入中重度患者，或中重度患者至少占全部受试者的一定比例。一般应将难治性哮喘、危重哮喘以及特殊类型哮喘排除在外。如果需要验证药物对上述特殊类型哮喘的疗效，则应按照其诊断标准制订相应的入选标准以保证病例纳入的准确。另外，还特别要注意排除不可逆气道阻塞性疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD），因此气道激发试验或支气管舒张试验的结果尤为重要。

4.控制用药与缓解用药的区别：在制订病例入选标准时，必须考虑到研究药物是控制用药还是缓解用药，因为两者对纳入病例的疾病状态要求有所不同，在药物的使用方法、疗程上也说区别，观察指标也有所侧重。

控制性药物药原则上要求纳入慢性持续期的患者。目前除间隙状态哮喘不推荐使用控制用药外，轻、中、重度持续性哮喘均可纳入研究，但中重度患者应当占有一定的比例。

缓解症状药物原则上应考察急性发作时吸入药物后肺功能指标的改善及症状体征缓解的起效时间及程度。但仅纳入急性发作期患者在实际操作及伦理等方面存在一定的问题，实际临床大部分情况也是纳入慢性持续期患者。与控制性药物不同的是，缓解症状药物以肺功能为主要观察指标，因此需对入选时的肺功能作一定的限制，如FEV_1<70%预计值，从而保证用药后肺功能评价的可行性。

5、筛选期或基线期（run-in）：在随机入组前患者的病情应当保持一定的时间的稳定状态，以便能达到试验设计的基线，且排除潜伏的或新发的感染。在纳入标准中应注意对患者哮喘稳定性的标准进行描述。稳定性的判断一般通过设置筛选期来实现，筛选期一般设置为2至4周，在筛选期试验组和对照组采用相同的治疗。其目的为：①清除之前用药的影响；②使患者达到稳定的基线状态。

三、对照药物的选择及伴随治疗的规定

1.对照药物的选择：选择缓解症状药物的对照药取决于哮喘的严重程度。对于间歇状态（1级）的患者，EMEA建议首选分为三个治疗组，受试药物与安慰剂和短效β受体激动剂对照。对于持续性（2~3级）哮喘患者，则应进行阳性对照试验，短效β受体激动剂是首选的对照药。如果有与研究药物同类或作用机制相似的药物已在临床使用，则原则上应选用其作为对照药物^[12]。但是其疗效应接近β受体激动剂，如抗胆碱能药物。对于此类患者，缓解症状药物必须在足够的控制性治疗的前提下使用。

控制性药物适用于间歇状态之外的所有哮喘，吸入糖皮质激素被认为是首选的控制性药物。对于拟用于一线控制治疗的药物，应进行阳性对照试验，在试验中应分级验证对不同程度的哮喘的疗效，并将受试药同吸入糖皮质激素进行比较。糖皮质激素应根据哮喘的严重程度使用足够的剂量和足够的时间。

无论选择哪一类对照药物，原则上应当是目前临床上试验广泛、疗效得到国内外公认的药物，如短效β2受体激动剂首选沙丁胺醇（万托宁）气雾剂，而ICS首选布地奈德（普米克）。由于吸入药物的剂型直接影响肺部沉积率，一般情况下应在同类制剂之间比较，如干粉剂和干粉剂、气雾剂和气雾剂比较。

2、设盲：盲法试验能够更好地排除人为因素的干扰，因此试验药物和对照药物原则上应当做到外观、味觉和使用方法一致。但抗哮喘药物大多数为吸入制剂，国内研发机构很难做到吸入装置和对照品完全一致，必要时可考虑作双盲双模拟设计。

3.合并用药的规定：哮喘是一种可变性的疾病，很难在研究过程当中做到所有的药物及其剂量不变，因此在病情变化时额外的治疗措施或合并用药常常是不可避免的。尽管如此，合并治疗方案应尽可能简化，以避免可能对结果的评价产生影响。所有合并用药的情况，包括支气管舒张剂、口服糖皮质激素、吸入糖皮质激素、抗生素、黏痰溶解剂、抗氧化剂等等，均要详细记录。在统计分析时应对上述药物的使用情况进行比较，确保试验组和对照组伴随治疗的可比性。

需要注意的是，如果患者接受了方案规定以外的可能对疗效评价产生影响的伴随治疗，如糖皮质激素、抗组胺制剂、抗白三烯制剂、长效β₂受体激动剂、色甘酸钠以及与研究药物同类型的药物等，则应退出研究。

四、疗程及观察时间

1.疗程：国内大多数哮喘药物临床研究疗程多设置为4至6周，个别设置为12周，几乎没有疗程超过6个月的。这种情况一方面是因为我国新药开发单位急于追求试验进度而忽略了疗程设置的科学性，同时也和我国缺乏相应科学合理的指导原则有一定关系。EMEA指导原则规定：控制性药物疗程至少6个月；缓解症状药物的疗效可能会在为期4周的短期试验中体现，但需要更长期的试验来验证疗效是否能维持且没有药物耐受。以OPTIMA研究和FACET研究为例，其疗程均设置为1年。

2.合理设置访视时间：设置科学合理的访视时间对于客观评价研究药物的疗效及安全性、增加研究的可控性、提高患者依从性等方面均有重要意义。访视次数过少不利于疗效及安全性评价，访视次数过多可能增加患者负担，导致依从性下降，且加大了研究者的工作量。 

五、终点指标的选择

肺功能指标和临床指标（临床症状、体征）是哮喘药物临床研究的两大终点指标。根据控制用药、缓解用药的不同，终点指标的选择也有所侧重。

1.肺功能指标：FEV₁和PEF都反映了气道阻塞程度，是目前哮喘药物疗效评价的主要肺功能指标。其他肺功能检测，如肺活量和低肺容积的最大呼气流量，可被用作哮喘临床研究的补充终点指标。FEV₁是反映气道阻塞和气流受限的主要指标，其稳定性优于PEF，应作为首选指标，这也是大多数国际多中心临床试验采用的主要终点指标。多中心临床试验为了保证各个中心测定值的可比性，应当采用相同型号的仪器，因此一般使用便携式肺功能仪，但必须定期对每台仪器进行标化。应当按照ATS或中华医学会呼吸病分会制订的肺功能测定指南制订专门的SOP并对操作人员进行培训，以保证可重复性，减少测量偏倚。肺功能在一日间存在生理性的波动或变异，因此对肺功能检测的时间应作相应的规定，如可将基线及疗效评价时每次肺功能检测的时间均规定在上午8时至10时。此外还需要对每次肺功能检测前用药的时间间隔进行限制。如IMPACT研究^[3]中规定每次肺功能检测前6 h禁用吸入β激动剂，48 h禁用抗组胺药。峰流速（PEF）也是反映气流受限的良好指标，但受患者操作因素的影响较大，稳定性和可重复性不如FEV1，但峰流速仪价廉、操作简单、可随身携带、可在家中使用是其优点，且可在早晚分别测定，反映肺通气功能的变异性。PEF昼夜变异率的大小也是评估哮喘病情的一个重要指标。研究开始前应对受试者进行充分培训，确保检测设备的正确使用。国外某些研究还使用电子日志记录来证实检测的时间，确保患者按方案要求进行肺功能检测，但目前国内一般尚不具备使用电子日志记录的条件。

2.临床指标：公认的临床指标包括症状积分和缓解药物的使用情况，这也是目前国内哮喘药物临床研究最常用的临床指标。

（1）症状：哮喘的临床症状主要为喘息、气紧、胸闷、咳嗽，其出现频次或积分可以反映病情的严重程度，但不同的症状及其出现的时间意义不同，如喘息和气紧更能反映症状的加重和肺功能的降低，而发生在夜间通常提示病情更重。因此临床试验在设计积分量表时需要对上述症状进行加权处理，由此产生了多种哮喘症状积分量表。国外临床试验采用的相关指标还有无症状天数（symptom-free days）、无夜间症状天数、无缓解药物使用天数、夜醒（night awakening）次数等。

（2）缓解药物使用情况：哮喘患者出现急性症状一般采用沙丁胺醇或博利康尼气雾剂按需使用，记录其使用频次或累计喷数也是反映哮喘症状是否控制、治疗是否有效的指标。在方案当中还应规定每日使用缓解药物的最大喷数，一旦超过这一剂量，常常意味着哮喘控制不良甚至预示急性发作，需要调整基础用药的剂量。

（3）急性发作：控制性药物（包括ICS、LABA、抗组胺药物等）的治疗目的不仅在于改善症状和肺功能，还在于预防急性发作，因此是否能够减少急性发作也是评价此类药物疗效的重要指标。急性发作的基本定义是哮喘症状在短期内突然发生或急骤加重，但在临床实践当中常常不宜和控制不良的慢性症状相区分，因此应当在方案当中准确定义急性发作，同时还要定义急性发作的严重程度。

（4）哮喘控制水平：2006年修订的GINA提出了哮喘控制的标准：①最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状；②哮喘发作次数减至最少；③无需因哮喘而急诊；④最少（或最好不需要）按需使用β₂受体激动剂；⑤没有活动（包括运动）限制；⑥PEF昼夜变异率<20％；⑦PEF正常或接近正常；⑧最少或没有药物不良反应。

哮喘控制水平能够从总体上反应药物的疗效，可作为长期维持治疗的复合临床终点指标。GINA推荐的控制分级标准部分属于描述性，因此在临床试验当中需要对其进行量化，从而得到可用于统计学处理的半定量指标。不同国家、不同临床试验采用的哮喘控制评估工具不尽相同，比较通用的经过统计学验证的常用工具有简易的哮喘控制测试（ACT， "http://www.qoltech.co.uk/ Asthma）、哮喘控制问卷（ACQ，http://www.asthmacontrol.com）和哮喘治疗评分问卷（ATAQ ，http://www.ataqinstrument.com）等。通过上述评估系统得出的积分可以反映出一段时间内哮喘的控制水平，可以进行治疗前后的比较。有的研究还采用哮喘控制的延伸指标，如哮喘控制天数、哮喘良好控制周（WCAW）、哮喘未控制天数、需要口服激素的天数，等等。OPTIMA研究^[1]中哮喘未控制天数的定义为：早晨PEF低于基础值≥20％，或使用急救药物的次数较基础值≥2次，或有哮喘夜间醒来。哮喘控制是一个结合了上述临床终点指标的概念，这一概念可为长期临床终点指标提供有用的评价。

（5）哮喘相关生活质量（AQOL）：是一个综合考察哮喘对患者睡眠、情绪、运动、工作等多方面影响的复合指标，一般采用专门设计的AQOL量表来测定。由于AQOL影响因素多，难以反映出单一干预措施的效果，因此药物临床试验运用较少。

3.主要终点指标的选择：合适的主要终点指标的选择取决于：（1）研究目的；（2）药物是被作为缓解症状药物亦或是控制性药物；（3）哮喘的严重程度。

（1）缓解症状药物：对于一个用于缓解哮喘急性症状的新型短效支气管扩张剂而言，临床研究的重点在于气道阻塞的检测，肺功能指标可作为缓解用药的主要终点指标。首先需要作单次给药的药效学（PD）研究，即吸入标准剂量的药物后作支气管舒张试验或支气管保护试验，观察FEV₁的改善程度，或支气管对乙酰甲胆碱反应性的降低程度，一般采用哮喘患者自身前后对照研究。在PD研究之后，需要一个为期4周的随机对照临床试验进一步验证其疗效，并考察多次给药的安全性。

（2）控制性药物：哮喘是一种反复发作性的疾病，控制性药物的治疗目的并不在于迅速缓解症状，而是在一个足够长的时期内考察其是否能够改善哮喘的整体控制水平，是否能够预防或减少急性发作。

4.次要终点指标的选择：当上述的终点指标不被作为首要指标使用时，可选择其为次要终点指标。次要指标可提供更多有价值的信息，从多个方面反映出病情变化和药物疗效。EMEA对慢性持续性哮喘临床试验推荐的指标包括症状积分、使用抢救药物的情况、夜间症状、运动耐力、病情恶化率和生活质量。

六、安全性方面的考虑

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，通常需要长期维持治疗甚至终身治疗，因此安全性的考量应当优先于有效性的考量。吸入途径给药可能有其特殊的安全性问题，比如由吸入糖皮质激素导致的声带肌病、口咽部真菌感染或口腔溃疡。EMEA还建议进行药物对纤毛功能的影响以及吸入药物全身吸收程度的评价^[12]。此外，即使长达半年或一年的随机临床试验，仍然可能观察不到一些小概率的不良事件，或发生于特殊人群的事件。还需提及的是，研究成人哮喘临床试验的结果用于儿童必须审慎，对于儿童哮喘，长期使用ICS必须考虑到对肾上腺皮质功能和生长发育的影响^[29]，桥接国外临床试验的数据也应当考虑到人种、用药习惯、文化背景等方面的差异性。

参  考  文  献

1 O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E,Sandstrom T, Svensson K, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(8 Pt 1):1392-7.105.

2 Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group.N Engl J Med 1997;337(20):1405-11.

3 Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J,  et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.

4  O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, , et al. Budesonide/ formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):129-36.

5  U.S. Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Biopharmaceutics . Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action. 2003

6  The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.CPMP/EWP/2922/01.《Notes for guidance on clinical investigation of medicinal products for treatment of asthma》[J/OL].http://www.emea.eu.int,2003-05-05.

7  美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织.全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma,GINA）[J/OL].http://www.ginasthma.com,2002-07-09.

8  中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志，2003；26：132-138.

9  Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1):59-65.

10  Acun C, Tomac N, Ermis B. Effects of inhaled corticosteroids on growth in asthmatic children Allergy Asthma Proc.2005 26(3):204-6.

qwnbd

学习了，谢谢！

zhouyizmc02

学习了啊，谢谢