诊断哮喘首先需要排除什么？

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刘春涛
四川大学华西医院（四川成都） 610041

   诊断哮喘的基础既包括可变性的呼吸道症状如喘息、咳嗽、胸闷和气紧，更需要可变性气流受限的客观证据。在临床工作中，喘息作为就诊的主诉，对哮喘的诊断特异性相对较高，虽然喘息（有的地区描述为吼喘）这一症状也可见于其他疾病如心源性哮喘、慢阻肺、ABPA、EGPA等。哮喘的另外三个症状：气紧、胸闷和咳嗽，对哮喘诊断的特异性较差。在我国临床实践中，部分呼吸内科医生，甚至包括部分高年资的医生，仅从症状出发，不进行、不注重可变性气流受限的实验室检查（支气管舒张试验、激发试验和PEF变异率），仅根据个人经验进行诊断和治疗，导致哮喘误诊的情况并不鲜见。如国外的一项基于人群的研究证实，无论是儿童、成人还是老年人，社区中哮喘的漏诊率在20%～70%，而另一方面，医生诊断的哮喘患者中有30%～35%并不是哮喘，这主要和医生未重视哮喘可变性气流受限的特点有关，因此在哮喘的诊断中既存在诊断不足也存在过度诊断的问题。[1]

   并非所有的哮喘都有喘息，并非所有的喘息都是哮喘，因此哮喘的鉴别诊断非常重要，也是对呼吸内科医生基本功的考验。临床医生在进行哮喘鉴别诊断时，最常考虑的病种通常是慢阻肺、支气管扩张、慢支炎、上气道肿瘤以及儿童中常见的异物吸入、上气道梗阻等等，但对非器质性病变认识不足，不太了解，很少考虑。这在我国历版《支气管哮喘诊治指南》中也有所反映，如《支气管哮喘防治指南（2020年版）》[2]“鉴别诊断” 仅有短短的数句话：哮喘应注意与左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、上气阻塞性疾病等常见疾病相鉴别，此外还应与嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎、变应性肺支气管曲霉病相鉴别。该段文字中对功能性疾病只字不提。实际上我们在临床上经常遇到其他医生诊断的所谓哮喘，一种常见于中青年女性，总是觉得胸闷、出气困难，需要深深叹一口气才有所缓解，仔细询问病史，发现这类患者常常有焦虑或抑郁情绪，有睡眠障碍，症状多在白天而非夜间或凌晨，有时能询问出家庭矛盾、人际失和、失亲丧偶等诱因；第二种情况笔者遇到过许多次，青春期及前期的女孩，反复发作呼吸困难，伴头晕、脸面手足发麻，详细询问同班同学也有数例类似发作，反复看就诊，当地医院均按哮喘急性发作处理；第三种情况是突发剧烈咳嗽，咽部紧缩感，喉头发出鸡鸣样声音，完全不能说话，尤以夜间为甚。遇到以上情况，笔者的第一反应不是哮喘而可能是功能性异常，经支气管激发试验、FeNO等检查，得以排除哮喘诊断。实际上，2018～2020全球支气管哮喘防治创议（GINA）提出的居于前列的需要鉴别诊断病种，不是慢阻肺，也不是其他器质性疾病。GINA指出需要与哮喘鉴别的疾病，11岁以下首先排除慢性上气道咳嗽综合征（CUACS），12～39岁排在前三位需要鉴别的疾病为CUACS、声带功能障碍（Vocal cord dysfunction，VCD）、过度通气综合征（HVS）及呼吸调节紊乱（dysfunctional breathing，DB），40岁以上仍需首先和CUACS、VCD、过度通气综合征和DB相鉴别，而慢阻肺仅排在第四位。

   CUACS的概念比较宽泛，缺乏诊断的金标准，临床上已有滥用概念之嫌，此处姑且不论。窃以为，临床上亟待引起重视的是DB/HVS和VCD。

   一、呼吸调节紊乱（Dysfunctional breathing，DB）是一种以呼吸模式紊乱为特征的呼吸状态，常常找不到确切的躯体疾病，也可继发于其他疾病如哮喘、COPD和心血管疾病。主要症状为“呼吸困难”或“憋气”，也可出现非呼吸系统症状如眩晕和心悸，患者自觉症状明显，而客观检查多为阴性，与大脑中枢对呼吸的调节功能异常或感知异常有关。Barker 等人对DB的最新定义是：DB是正常的呼吸生物-机械模式的异常改变，可以导致间歇性或慢性的呼吸或非呼吸系统症状。[3] DB可以累计各个年龄段的人群，在美国初级卫生机构的一项调查显示，成人中DB的患病率大约为9.5%，但这个患病率实际上是非常不准确的。在哮喘患者中，1/3的女性和1/5的男性患有DB，提示女性哮喘更容易罹患DB。因为缺乏高质量的临床研究及缺少针对DB的特异性指标即诊断的“金标准”，DB的发生机制迄今尚不清楚，在全世界范围内医学界对DB的认识均极不充分，导致在临床上DB常常被误诊或漏诊，经常被误诊为COPD或哮喘，从而造成过度的不必要的治疗。误诊的原因既因为对DB的病理生理、分类、症状特点缺少研究，也因为其症状如呼吸困难、呼吸急促、眩晕和感觉异常与其他疾病极易混淆。鉴于DB多种多样的心理生理性质，全面地多维度地评估有可能提高对其的认识，提高诊断的准确性。

   DB的特征是异常的呼吸模式，可发生于无器质性疾病时（心因性疾病如焦虑），故有人将其分为“原发性DB”和“继发性DB”。需注意有一种情况，虽然DB继发于器质性疾病，但原发病不能完全解释其呼吸困难症状和血气分析结果。这种呼吸模式的异常可伴随呼吸辅助肌的额外参与或出现慢性呼吸性碱中毒。对DB不同的研究者做过不同的分类，如Boulding将其分为（1）过度通气综合征：与呼吸性碱中毒或低碳酸血症相关。（2）周期性深叹息。（3）胸式为主呼吸：常见于躯体疾病。（4）用力腹式呼气：呼气相出现过度的不适当的腹肌收缩。（5）胸腹矛盾运动，造成低效的呼吸机械力学。[4] Barker 和Everard等分类相对更简单；（1）胸式DB；（2）胸外DB；（3）功能性DB；（4）结构性DB。[5]需注意胸式或胸外DB均有可能是功能性或结构性的。DB最常见的形式是过度通气综合征（hyperventilation syndrome，HVS）,定义为静息、劳力或紧张时急性或慢性的过度通气（分钟通气量增加）。同样，HVS 可以由躯体性或生理学因素引起，但主要和精神性/行为学因素有关，如焦虑、抑郁、追求完美主义以及挫败感等。既往一直认为HVS通常伴随有低碳酸血症，触发非呼吸系统症状，如眩晕、心悸、麻木和刺痛感。但最近研究发现这些症状可能有其他因素触发，HVS也并不是总是伴发低碳酸血症。DB的另一种形式是特发性过度通气（idiopathic hyperventilation，IH）。IH不能归因于基础疾病，表现为无症状的过度通气和呼吸性低碳酸血症，关于其机制提出了多种假设，均未获得验证。

   目前，诊断DB最常用的工具是Nijmegen问卷，已翻译成多国文字的版本。据一项研究证实，其诊断DB的敏感性和特异性达到91%和95%，这一问卷不能明确是原发性还是继发性DB，也不能排除是否合并哮喘。Nijmegen问卷的编制者也指出这一问卷与HVS相关的异常症状，并不是诊断DB的金标准。[6]为了弥补NQ问卷的不足，临床上也曾使用过度通气激发试验（HVPT）来诊断HVP，但有人指出HVPT有可能过度诊断HVP。而心肺运动试验（CPET）对静息时无症状的HVS患者可作为一种补充性诊断工具。

   另一方面，无论是儿童还是成人，哮喘患者合并DB/HVS也非常常见，且会明显影响哮喘的控制，降低其生活质量。根据ERS/ATS难治性哮喘诊断标准，在4个中心纳入117例患者并随访一年，采用Nijmegen 问卷作为诊断DB的主观工具，Breathing Pattern Assessment Tool (BPAT)作为客观工具，发现其中29.9%存在DB，这些哮喘患者哮喘控制和生活质量更差[7]。另一项研究采用Nijmegen 问卷，发现157例难治性哮喘患者中患有DB的高达47%，这些患者的症状控制、生活质量更差，急性加重更频繁，同时其鼻炎-鼻窦炎结局评分以及焦虑、抑郁、睡眠呼吸暂停和胃食道反流的发生率更高，多元回归分析显示焦虑、抑郁和鼻炎-鼻窦炎结局测试评分是DB的独立危险因素。[8]

   目前对DB的针对性治疗证据不多。一项随机对照试验采用松弛治疗（瑜伽配合其他松弛疗法）或松弛治疗加呼吸锻炼（降低呼吸频率、鼓励膈式呼吸）治疗DB，发现两种方法均可改善症状及患者过度通气发作的频率，其中由以呼吸锻炼联合松弛治疗效果最佳。[9]也有研究者对呼吸再训练的效果进行了评估，发现这症状改善的效果可以维持到随访结束后5年。

   二、声带功能运动障碍或声带功能失调（VCD） 特征为间歇性的声带运动异常，导致在咽喉水平发生气流受限，但本身并不是一种器质性疾病。临床上并不少见，可以单独存在，也可以合并哮喘，女性多于男性。VCD的病理生理机制迄今并不完全清楚，临床表现极易和哮喘混淆，急诊科、耳鼻喉科甚至呼吸内科医生常常误诊为哮喘急性发作而给予不恰当的治疗，如大剂量激素甚至气管插管和切开。VCD常见症状包括呼吸困难、喘息或喘鸣、胸痛或胸闷、咽喉不适感，可以在静息时出现，但更容易发生在运动时，上述特点和哮喘非常相似。[10] 如果一个疑似哮喘的患者呼吸困难出现在呼气相而不是吸气相，发作与运动关系密切，喘鸣位于喉头，症状快速缓解，对平喘治疗反应差，则需要高度警惕VCD的诊断。诊断VCD的金标准是电子咽喉镜，但因VCD具有间歇性的特点，检查应在发作时进行。此外，运动诱发试验也可作为辅助诊断工具。

   正常情况下，声带在吸气相外展，在呼气相内收。而VCD的定义是声带在吸气相非随意性地外展，而在吸气相也出现异常的超出预期的外展。1983年Christopher 等最早提出VCD的概念，他发现5个被诊断为难治性哮喘的患者实际上属于咽喉的功能性障碍，症状非常类似哮喘。[11]目前已有大量证据表明在成人儿童和青少年，VCD 均可误诊为哮喘或与哮喘共存。因此，美国国立卫生心肺血液中心（NHLB）建议在哮喘的诊断和管理中需要考虑VCD，特别是在治疗反应不佳的时候。

   文献中也有用声带反常运动来描述VCD。最近，ERS、ATS和欧洲耳鼻喉科协会专家组提出了一个专用术语[12]：诱导性咽喉阻塞（Inducible laryngeal obstruction, ILO），包含了所有声门上和声门的功能性阻塞，VCD也属于ILO的范畴。关于VCD在儿童和一般人群的患病率研究不多，一项研究证实在成人中VCD样症状和哮喘的患病率分别是4%和8%。[13]VCD症状更多出现于运动诱发呼吸困难的患者。对294名运动诱发呼吸困难的青少年通过喉镜进行研究，发现其中86人（29.7%）确诊为VCD。在运动诱发不明原因呼吸困难的的青年运动员中运动诱发咽喉功能失调（EILO）的发生率高达35%，其中单纯的声门阻塞为10%，单纯的声门上阻塞为71%，二者并存为19%。在EILO，VCD或VCD合并声门上水平阻塞约占25%。[14]

   VCD的特征是无论是否合并哮喘，均可出现反复发作性的呼吸窘迫，据统计，VCD患者在明确为哮喘前平均每年看急诊9.7次。[15] VCD常见症状有气紧（73%）、喘息（36%）、喘鸣（28%）和咳嗽（25%），“哮喘”急性发作时听诊在咽喉部闻及喘息或喘鸣高度提示VCD的可能。有研究也发现，喘鸣声的频率和哮喘类似，但发生的时相和部位不同（主要在颈部以上）。VCD患者急性发作时多数氧饱和度正常，偶见低氧血症。

   多种因素可诱发VCD，如情绪紧张。运动、内源性或外源性刺激如化学物质或胃食道反流。以上也是哮喘急性发作诱因，运动诱发的VCD更为常见，特别是在青少年，且VCD出现于运动时并在运动中达到高峰，而运动诱发的哮喘常常在运动结束后5～20分钟。[16]

   Russell S Traiste等人根据咽部紧缩感、发音障碍、无喘息及气味作为症状触发因子等作为CVD的关键特征，在一组VCD和哮喘患者中通过多元逻辑回归模型建立了一个鉴别系统，即Pittsburgh Vocal Cord Dysfunction Index.。如果截断值≥4，这个鉴别系统诊断VCD的敏感性达到0.83，特异性为0.95，与咽喉镜证实的VCD相比较，诊断准确性也达到了77.8% 。[17]

   肺功能检查是鉴别VCD的重要工具，哮喘主要表现为呼出气流受限，而在流速-容积曲线的吸气相出现气流受限，往往提示上气道阻塞和VCD的可能。[18]流速-容积环在呼气相出现平坦段提示胸腔外大气道或中央气道阻塞，但这对VCD的诊断并不具特异性，需要结合临床症状综合考虑。FEF50/FIF50>1也可提示胸腔外阻塞，但对VCD诊断的敏感性不高。同样，运动前后流速-容积环的改变既不能诊断也不能排除包括VCD在内的EILO。对疑似VCD的患者，支气管激发试验具有很高的阴性预测值，通常可以排除哮喘的诊断。ATS推荐，如果怀疑VCD，且乙酰甲胆碱激发试验FEV1降低大于 20%，应在给予支气管舒张剂之前再次测量吸气和呼气相流速-累及曲线。在年幼的儿童也可作脉冲振荡法肺功能测定，其价值尚需更多大规模研究来证实。一项小规模研究探索了4维动态容积CT对VCD的诊断价值，其标准是声带空间面积减少40%以上且持续呼吸循环70%以上时间。这一方法的敏感性和特异性也有待于更多临床试验的验证。[19]

   通过电子鼻咽喉镜可以直观地观察到声带的运动，广泛推荐用于VCD的诊断。声带前三分之二出现吸入相外展，后部出现宝石样的裂隙是VCD的典型表现。在潮气呼吸时可以观察到吸气相和早期呼气相声带外展。在无症状患者，鼻咽喉镜可检出60%的VCD，而在急性发作期检出率达100%。[15]也有研究者针对不同的患者采用不同的触发物诱导上述改变，或开发出不同的评分系统。简言之，咽喉镜是目前诊断VCD的最佳工具，同时也可发咽喉部其他功能性和解剖学的异常。

   综上，我们认为：

   1、DB/HVS和VCD在临床并不少见，其表现往往酷似哮喘，容易和哮喘混淆，也可与哮喘并存，并影响哮喘的控制，因此应作为首要鉴别诊断。

   2、我国目前的哮喘指南及我国呼吸内科医生的临床实践对上述功能性疾病缺乏认知，重视不够，误诊和误治普遍存在。

   3、DB/HVS和VCD的治疗非常复杂，需要采用心理疏导、行为矫正辅以药物治疗等综合措施，更需要呼吸内科、耳鼻喉科和心理医生的多学科协作。


参考文献

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