肺部铁稳态及哮喘时肺铁水平的变化

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袁希静  姚欣
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029

   引言

   哮喘是世界上最常见的慢性气道疾病之一，以不同程度的呼吸道症状和气流受限为特征。哮喘是是复杂的基因-环境相互作用的结果，临床表现、气道炎症、气道重塑的类型和强度具有异质性1。铁是生物体代谢活动不可缺少的微量元素2，参与血红蛋白合成与氧气运输、DNA合成修复、氧化还原等生理过程3。铁含量过多或过少都会对机体产生不利影响4，因此，机体在发育过程中产生了多种受到精确调控的铁代谢机制以维持组织器官中正常的铁含量5。近年来，随着铁代谢异常与各系统疾病之间的关系逐渐被阐明，铁稳态的重要性逐渐为人们所认识。过去的研究主要集中在全身铁稳态与肺部疾病的关系，探索肺部铁稳态及其调节与哮喘发病机制的相互关系可能为哮喘治疗提供新的途径。

   1.机体铁稳态与肺铁稳态

   1.1机体铁稳态

   血清铁浓度与铁的吸收和清除密切相关。铁由小肠中上部的成熟肠细胞吸收6。非血红素铁的吸收始于十二指肠细胞色素b(Dcytb)蛋白将三价铁(Fe3+)还原为亚铁(Fe2+)7，然后被十二指肠顶端膜的二价金属转运体1(DMT1)吸收进入胞浆。一旦进入肠道细胞，细胞内的铁可以结合到铁蛋白中储存，或者由铁转运蛋白(ferroportin，FPN)通过基底外侧表面输出到循环中8。依赖铜的铁氧化酶（Hephaestin）将新运输的Fe2+转化为Fe3+形式大大提升了铁的输出效率9。如果机体需要更多的铁，就会从体内储存的铁中动员更多的铁，从而增加肠道铁的吸收。然而，如果机体铁充足，该动员过程将被下调。过去的广泛研究表明，这种调节是由铁调素（Hepcidin）介导的10。

   1.2肺中的铁稳态

   肺中的铁有多种来源。从吸收和分解的红细胞释放的铁是肺部最主要的铁来源。肺中铁含量在0.4-0.9毫克/克之间4，既可存在于细胞外液，也可存在于细胞内液。肺上皮细胞表达多种具有特定功能的铁相关分子，包括转铁蛋白(TF)及其受体(TFR)、乳铁蛋白(LF)及其受体(LFR)、铁蛋白、DMT1和FPN等10。肺中的这些铁调节分子在调节血液和组织之间铁的运输、维持细胞内外铁的运输方面起着重要的作用。肺部铁稳态对于维持正常的细胞生存和气体交换功能不可或缺。其中，巨噬细胞在维持铁稳态方面发挥了主要作用，它通过从衰老的红细胞中分离血红素铁以供储存和再循环，吸收和储存转铁蛋白结合的铁，以及在肺中清除吸入的含铁颗粒物11。

   2.哮喘与肺铁水平改变

   哮喘是一种常见的慢性气道疾病。已有临床和实验研究报告了肺部铁和铁调节分子水平改变与哮喘相关的证据。Vlasić等人的研究表明，儿童和成人哮喘与血清和呼出气冷凝水铁水平降低有关12。Bibi等构建的实验性哮喘小鼠模型中，肺中铁蛋白水平升高。在该模型中，通过鼻内施用铁螯合剂复合物可降低铁蛋白和铁的水平，并且减轻了炎症反应13。Kruzel等用豚草花粉提取物诱导的豚鼠哮喘模型中，乳铁蛋白的应用可显著抑制嗜酸性粒细胞在气道和上皮下的聚集14。也有既往研究表明，直接接触含有鳌合铁的化合物也会引起呼吸道症状以及与哮喘相一致的肺功能改变，主要包括柠檬酸和乙二胺四乙酸(EDTA)。柠檬酸导致支气管反应性增强和支气管收缩15，暴露在EDTA中被认为是与哮喘恶化相关的气流阻力增加的原因。

   3.肺中铁水平及其调节在哮喘发病机制中的作用

   Ali等人评估了哮喘患者和健康对照者气道中铁和铁相关基因的表达水平，发现哮喘患者支气管肺泡灌洗（BAL）上清液中的铁水平降低（以重症患者为著），铁阳性细胞数量增加；气道中关键的铁螯合分子二价金属转运蛋白1（DMT1）和转铁蛋白受体1（Tfr1）的水平升高。此外，在屋尘螨（HDM）诱发的小鼠实验性哮喘模型中，肺铁水平升高与气道组织中Tfr1表达增加有关，巨噬细胞是增加的Tfr1的主要来源。铁水平升高会导致离体的人气道平滑肌（ASM）细胞和成纤维细胞中促炎性细胞因子和/或细胞外基质（ECM）反应增加，并诱发哮喘的关键特征，包括气道高反应性、纤维化以及体内Th2型炎症反应16。说明肺铁水平与哮喘的发病机理和严重程度之间存在复杂的相关性，肺中铁的积累增加在驱动哮喘的特征中起关键作用。

   Kruzel等研究了乳铁蛋白（LF）对豚草花粉提取物（RWE）诱导的支气管上皮细胞氧化应激水平以及过敏性气道炎症和粘蛋白生成细胞聚集的影响。结果表明，在铁存在的情况下，超氧阴离子可能被转化为更多的活性氧自由基，加剧抗原诱导的气道炎症，而LF可降低RWE诱导的支气管上皮细胞活性氧(ROS)水平、显著减轻嗜酸性粒细胞气道浸润、抑制粘蛋白产生细胞的发育、减轻非氧化还原活性豚草花粉主要变应原（Amb A 1）所致的变态反应性炎症14。因此，LF作为一种铁相关调节因子，可以减轻其他氧化剂对抗原诱导的气道炎症的影响。

   4.铁靶向疗法

   铁稳态的调节在抵御许多不同的刺激方面起着重要作用，包括感染、炎症和氧化应激。由于铁调节失调与多种疾病相关，直接/间接调节铁稳态的药物或可应用于哮喘治疗17。已有研究表明，在小鼠的急性哮喘模型中全身应用铁制剂可改善哮喘相关特征18, 缺铁妇女补充铁可缓解慢性咳嗽和气道高反应性19。考虑到全身应用铁制剂调节铁水平可能产生广泛的、潜在的不利影响，特异性调节肺部铁水平的治疗可能是最有效的。Kleinman等的研究表明，暴露于特定浓度硫酸铁气溶胶可部分改善哮喘患者的症状20，说明吸入铁制剂，如铁盐（硫酸铁）和纳米粒子（氯化铁）可能是行之有效的。鼻腔应用锌-镓-去铁胺复合体已被证明可抑制哮喘小鼠模型的炎症反应13，说明吸入螯合剂治疗可能是一种有效的治疗哮喘的方法。

   结语

   正常的铁含量对于机体各种生命活动至关重要。有必要进一步研究肺部铁稳态失衡导致哮喘的具体机制。哮喘与感染相关，鉴于微生物和铁之间存在相互作用，还需探索微生物群、铁水平/调节、粘膜免疫和哮喘之间的相互关系。由于哮喘具有多种类型，铁/铁相关调节因子与不同类型哮喘间的关系也值得深入探讨。肺部铁/铁相关调节因子水平的变化在影响哮喘的发病机理和严重程度中具有重要意义，因此，特异性调节肺部铁稳态可能成为哮喘的潜在治疗靶点。

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学习了，肺部铁稳态失衡的意义及具体机制值得深入探讨。