哮喘Th2分型与生物标志物

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王长征

重庆，陆军军医大学新桥医院呼吸内科 400037

   哮喘是一种异质性疾病，Th2反应驱动的慢性气道炎症是哮喘最重要的发病机制之一。目前已经有多种针对Th2反应的生物靶向治疗药物在欧美上市用于哮喘治疗。以后这些药物都可能陆续在中国上市。因此，了解Th2分型及生物标志物对指导这些生物药物的应用有重要意义，也将哮喘的治疗带入更加精准的时代。

   过去，对哮喘发病的免疫学机制有著名的Th2/Th1失衡的学说。认为哮喘是一种Th2驱动的慢性气道炎症性疾病，其临床特征就是气道嗜酸性细胞炎症、特应性，伴随其它过敏性疾病等。随着对哮喘表型的深入认识，发现部分患者不符合以上特征。而且，也没有体内Th2水平升高的表现。2012年美国的Wenzel教授将哮喘患者分为高Th2表型与低Th2表型。这两大类患者除Th2水平不同，临床特征也不相同。但两者之间还是有不少的重叠。过去，以吸入激素为主的治疗，不管哮喘表型如何，对治疗的影响不大。但随着哮喘生物靶向药物的问世，则需要更精准的Th2分型方法。

   从理论上讲，最精准的Th2分型（phenotyping）的方法就是检测患者体内Th2细胞因子的水平。但实际上却没有想象那么简单。最新的文献显示，直接测定血清和诱导痰中的Th2细胞因子水平都不是Th2分型的理想方法。许多有明显Th2型特征的哮喘外周血中Th2细胞因子水平很低，不易检测出来。有假阴性的问题。诱导痰因为质控，痰量标化等问题也容易出现“测不准”的问题。

   近年，国外采用了检测气道上皮组织中所谓“Th2基因信号(T2 genes signatures)”表达的方法，进行Th2分型。Pavlidi等用支气管镜毛刷收集受试者的气道上皮细胞细胞，用IL-13处理，将高表达骨膜素基因（POSTN)和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白β2 (SERPINB2)基因作为Th2分型的基因信号，区别高、低Th2表型。结果发现，这样分型的患者与健康对照的血清、诱导痰中的IL-4、IL-5和IL-13水平均没有显著差异。差别最大的是诱导痰Eos，其次是外周血Eos、FeNO，总IgE水平刚好在统计学差异的边缘,骨膜素没有显著差异。

   Kuo等用痰细胞表达IL-33和INF- TNF-α的基因信号来分型Th2和Th1患者，同样证明诱导痰EOS是区别两型病人最好的生物标志物。但如果使用生物标志物来作为Th2分型的指标，其敏感性和特异性不尽相同。如果，使用多种标志物联合检测判断，可以显著提供其特异性和敏感性。

   Th2细胞因子IL-4和IL-5介导了不同的生物学效应。IL-5是体内Eos骨髓生成、成熟，在气道聚集和活化的关键性细胞因子。IL-4则主要参与IgE的生成以及Th2细胞的分化等。但这两种生物学效应不是完全平行发生的。Eos可以作为Th2分型的重要标志物。但IgE则不是。所以，近年有国外学者提出Th2型患者也存在不同的“亚型”的概念。这就是“高IL-4”和“高IL-5”水平的亚型，临床表现为“高IgE”和“高Eos”亚型，甚至还有“高FeNO”和“高骨膜素”亚型。

   在哮喘生物靶向药物治疗的临床研究结果中显示，不仅抗IL-5单抗使用Eos增多作为选择病人的参考指标。抗IL-4单抗也同样使用Eos作为治疗入选对象的指标，而且，同样取得了不错的治疗效果。抗IgE单抗治疗以患者血清IgE水平作为标准。但有研究表明，Eos、FeNO水平增高的患者使用抗IgE单抗治疗同样也可以取得比非Th2表型患者更好的疗效。这些都说明，Th2表型并不是均一的存在，其中即有不同的亚型，相互之间也有紧密的关联。

   深入认识Th2表型及可能存在的亚型，将使哮喘的治疗走向更加精准的时代，也给患者带来更多的益处。

参考文献

1、 Wenzel SE. Asthma phenotypes: theevolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 ;18(5):716-25

2、 Pavlidi S，et al. T2-high” in severe asthma related to blood eosinophil,exhaled nitric oxide and serum periostin. Eur Respir J 2019; 53: 1800938

3、 Kuo CSK,et al. T-helper cell type2 (Th2) and non-Th2 molecular phenotypes of asthma using sputum transcriptomicsin U-BIOPRED ,Eur Respir J 2017; 49: 1602135