Churg–Strauss综合征

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董亮

山东大学齐鲁医院呼吸科 250012

    Churg–Strauss综合征，也叫做嗜酸性肉芽肿血管炎[1]、变应性肉芽肿病[2]。1951年，Churg和Strauss[3]首次报道了“哮喘患者和组织嗜酸性粒细胞浸润者出现传播性坏死性血管炎以及血管外肉芽肿”，故将其称作Churg–Strauss综合征。

    嗜酸性肉芽肿血管炎是一种血管炎性疾病, 表现为全身小至中等血管坏死性血管炎、血管内外肉芽肿形成、外周血嗜酸粒细胞增多以及组织及血管周围嗜酸粒细胞浸润。该病又称为变应性肉芽肿病, 但国内外文献多以CSS 描述本病。

    流行病学

    CSS通常是7-74岁发病，平均年龄在38-54岁之间[4,5]。之前的一篇关于CSS的综述中提到CSS的最小发病年龄是4岁[6]。估计本病的发病率大约是0.11/百万-2.66/百万，成人总体的患病率大约10.7/百万-14/百万[7,8]。无明显的性别差异及种族差异[9]。

    病因

    目前认为CSS是一种特发性疾病，具体原因尚不明月。各种环境因素包括抗原、感染原、疫苗和药物可能会对诱发CSS有潜在的作用[10,11]，曾有研究指出白三烯受体拮抗剂也有此作用[12]，但是现在的研究认为白三烯受体阻滞剂可以很好地控制CSS患者的哮喘症状，可以使得激素的用量减少甚至是停用激素，同时也可以改善血管炎症状，疗效显著[13]。此外也有研究认为免疫遗传因素也会增加罹患CSS的概率，例如HLADRB1*04和*07 等位基因以及HLADRB4相关基因[14,15]。

    病理生理

    目前认为嗜酸性粒细胞浸润与ANCA引起的内皮破坏是疾病发生发展的最重要机制。

    通常认为CSS是一种Th-2细胞介导疾病，CSS患者外周T细胞系可以产生Th-2相关的细胞因子，例如IL-4、IL-13[16]。在CSS活动期患者中IL-5表达也上调[17,18]，同时在部分CSS患者中发现，IL-5抑制对其有益[19]。但是CSS的临床表现只靠Th-2的一些列级联反应并不能完全解释[11]。有证据表明在疾病的晚期Th-1细胞和Th-17细胞会分泌大量的IL-17A[16,18]，此外，疾病活动期调节T细胞数量会减少[20,11]。

    而嗜酸性粒细胞在外周与损伤出都会增加。上皮和内皮细胞产生的嗜酸细胞活化趋化因子-3可以使嗜酸性粒细胞从血液趋化至炎症部位，从而导致炎症部位嗜酸性粒细胞浸润[21,22]。在动物模型中我们发现IL-4和IL-13可以激活嗜酸细胞活化趋化因子的合成，它们相互协作，作用强大，而IL-5没有这一作用。

    激活的组织嗜酸性粒细胞会分泌大量的蛋白（如eosinophil basic protein, eosinophil-derived neurotoxin），这些蛋白会加剧组织的损伤。此外CSS嗜酸性粒细胞分泌IL-25，IL-25会诱导Th-2细胞反应，从而形成一个恶性循环[23]。

    近期有证据表明B细胞和体液免疫反应对CSS的发病也有作用。上述提到的细胞因子都会增强体液免疫反应[11]。

    CSS是ANCA相关血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）的一类（另外两类是andmicroscopic polyangiitis，MPA和granulomatosis with polyangiitis ，GPA，即Wegener granulomatosis）[24]，但是ANCA在CSS患者中检出率较低，只有40％，现在荧光检查主要是核周MPO抗体[25]。

    基于以上发现，我们推测这些抗体可能是疾病验证过程中的一部分[26,27]。它们可以诱导中性粒细胞颗粒内容物释放。ANCA可以导致中性粒细胞激活并且脱颗粒。

    一些临床试验和体内试验（动物模型）证明ANCA在AAV疾病的发展中直接起作用[28,29]。它们可以通过许多方式激活中性粒细胞，从而导致活性氧、颗粒蛋白、细胞因子、趋化因子及粘附因子释放。ANCA激活的白细胞年复制内皮，导致内皮损伤[28,29]。

    另外，一些最近的调查研究发现EGPA活动期血清IgG4会升高，这证明了EGPA患者IgE水平增高的现象[30]。研究发现与正常人、哮喘患者、GPA患者相比，EGPA患者血清IgG4水平升高，IgG4/IgG比值升高。经过免疫抑制治疗之后，二者都会降低，证明IgG4是特异靶位[30]。

    分类

EGPA患者根据ANCA是否阳性分为两类，即ANCA阳性EGPA与ANCA阴性EGPA。与ANCA阴性的患者相比，ANCA阳性的患者小血管炎临床表现、病理生理更加典型，更有可能罹患周围神经病变、肾脏病变和紫癜，但是罹患心脏病和非出血性肺病以及出现胃肠道症状的可能更小。这提示了可能存在不同的病理机制[25,32,33]。

    症状与体征

     一般来说，CSS出现症状与以下三种机制有关：1.自身抗原介导的器官损害 2.炎症介质导致的特异性非特异性器官损害 3.抗磷脂相关高凝状态和血栓形成。[34]

      CSS病程可以分为三个阶段，分别是1.以哮喘、鼻窦炎为特征的前驱期 2.以外周嗜酸性粒细胞增多和器官受累为特征的嗜酸性粒细胞期 3.以小血管炎为特征的血管炎期[35]。但是并不是所有患者都经历这三个阶段或者按照顺序经历这三个阶段[36]，有些患者会出现严重甚至是威胁生命的并发症，也有一些患者症状很轻微[37]。

    前驱期

    一般前驱期会持续几个月到几年，这期间可能会出现关节痛、肌肉痛、心神不安、发热和体重减轻[38,39]。哮喘是前驱期最主要的表现，其中96-100％患者会出现哮喘症状。47-93％会出现上呼吸道的症状[7,40]，包括鼻息肉、过敏性鼻炎和慢性或复发性鼻窦炎。尽管有报道眼眶累及，但是GPA损伤（鼻窦肉芽肿、出血、硬结等）比较少见[7,40]。

    其他耳鼻喉方面的表现包括分泌性中耳炎、慢性耳流脓、感觉神经性耳聋[41,42]和面神经麻痹[43]。

    嗜酸性粒细胞期

    嗜酸性粒细胞期更加常见，以外周嗜酸性粒细胞浸润，肺、心脏、胃肠道累及为特征。多达三分之二的患者会出现肺实质受累[44]。

    1. 肺

    迁徙性浸润是胸片的特征性表现，ACR诊断标准也包含这一项[45]。肺CT扫描灵敏度更高。在一项回顾性研究中[46]，EGPA活动性患者进行HRCT检查时，64％的患者出现影像学异常。所以在进行诊断的时候可以进行HRCT检查，尤其是怀疑EGPA时。EGPA的肺部浸润及其他影像学变化都不具有特征性，因为其他嗜酸性粒细胞肺疾病也会出现这些改变。25％患者会出现周围结节状不透明影。86％EGPA活动期患者出现磨玻璃影[47]，66％出现支气管壁增厚和支气管扩张。

    2．心脏

    27-47％EGPA病例出现有症状的心脏受累[48,49,50]。心脏病是EGPA患者早逝和预后不良的主要原因[51,52]。

尽管这个阶段心内膜及心肌浸润是主要的表现，心律不齐、心包炎、瓣膜缺陷也时有发生[53]。

    3．胃肠道

    由于嗜酸性粒细胞浸润胃肠道粘膜，胃肠道累及亦不少见，尤其是小肠受累。患者会出现其他原因无法解释的腹痛、消化道出血甚至是肠穿孔[38,54,55]。

    血管炎期

    全身症状的出现（发热、体重减轻、疲劳）和哮喘症状无法解释地明显改善通常预示着血管炎期的到来。

    1. 周围神经病变

    周围神经病变是这一阶段的特征，影响70％患者[34,35,56]。

    患者会出现多通路单神经炎或混合性感觉运动周围神经病变。典型的表现是垂腕或垂足。神经传导研究或腓神经活检可以证实。腓神经活检可以发现神经滋养血管炎症[38,39]。神经受累的患者中有25％患者出现中枢神经受累。患者表现为脑梗死、脑出血。尽管中枢神经系统受累不常见，有人将其列为CSS第二大死亡原因[27]。

    2. 肾脏

    与其他ANCA相关血管炎相比，CSS肾脏损害较少见，症状也不及其他ANCA相关血管炎严重。但是25％CSS患者会出现肾脏表现，表现从单独尿检异常到急进性肾小球肾炎都有。有的患者会诊断为慢性肾衰竭[57]。最典型的是少免疫沉积型和节段坏死型肾小球肾炎，伴或不伴新月体形成。通常不到50％肾小球形成新月体[58]。嗜酸性粒细胞为主的肾小管间质型肾炎偶尔发现，极少患者患有系膜性肾小球肾炎或局灶性节段性硬化[59]。

    3. 皮肤

    皮肤损害也是这一期的主要特征。四肢与头皮部的紫癜、结节是最常见的皮肤表现。在这同时或者是不同的阶段也会出现类多形性红斑的斑丘疹暴发、网状青斑、囊泡、无菌脓疱、斑点、瘀斑和荨麻疹。丘疹和结节可能会坏死形成溃疡[60]。

    组织病理

    早期EGPA组织病理特点为嗜酸性粒细胞浸润几乎所有器官的血管外组织[61]。一旦疾病进展至血管炎阶段，小至中等血管壁会出现炎症。血管炎以纤维素样坏死和嗜酸性粒细胞血管壁浸润为特征。

    由于糖皮质激素的治疗与小块组织活检技术的应用，以病理为基础的肉芽肿鉴别技术已经少用。肉芽肿经常侵犯动脉，但是更加具有EGPA特异性的是血管外肉芽肿，它的中心是坏死的嗜酸性物质，周围包裹栅栏样淋巴细胞、上皮样多核巨细胞。

    诊断

    自1951年Churg 和Strauss首次描述本病以来, CSS的诊断标准曾做过数次修订。最初对于本病的认识主要依靠3种病理学特征, 由于病理标本获取的受限性, 以及3种病理特征并不一定在疾病的某一阶段或某一组织标本中同时显现, 使得CSS的诊断受到影响。1984 年Lanham 等提出了主要依靠临床表现诊断CSS 的3条标准, 但由于诊断标准过于宽泛, 其可靠性很快受到质疑。1990年美国风湿病协会提出了较为细致的6条诊断标准, 并规定符合6项标准中的4项, 即可诊断CSS。其诊断的敏感度为85%,特异度达99.7%。1994年Chape lH ill共识对CSS做出了进一步定义: 累及呼吸道的嗜酸粒细胞增多和肉芽肿性炎症,小至中等血管的坏死性血管炎, 伴有哮喘和血中嗜酸粒细胞增高。

    虽然1990年以后的CSS诊断标准已得到公认, 但仍有学者在不断对其完善。另外, 如前所述, ANCA 阳性或阴性的CSS可能具有不同的临床表现形式, CSS 是否应细化临床亚型, 尚有待于进一步探讨。还有学者认为, 极少数的CSS患者可以不具有典型的哮喘症状, 这也为CSS 的诊断带来困难。在诊断患者的心脏受累方面，常用到心电图、心脏彩超。但是由于疾病的复杂性，其灵敏度与特异性远远不足。有报道称用MRI监测心脏方面的损害灵敏度高，可以早期发现[62]。

CSS定义（Lancet 2003;361:587-94 and J Allergy ClinImmunol 2001;108:S1-19.）

    实验室检查

    活动期EGPA患者外周血嗜酸性粒细胞显著增高，通常>1500个/μL 或 >10%。

    在血管炎发病的几年之前，ANCA可能已经升高[63]。ANCA阳性的CSS需要确认血清中存在髓过氧化物酶[64]。

    尽管目前没有EGPA的诊断试验，一些新的生物标记正在研制之中。一项最新的研究表明EGPA患者血清中嗜酸细胞活化趋化因子显著升高。以80 pg/ml作为截断指标，其灵敏度和特异度分别为87.5%和98.6%。新兴的生物标记物需要更多的诊断验证，但是很有可能加入日常临床实践。

    感染组织活检对确认嗜酸性粒细胞性炎症进程及血管炎至关重要。然而，特征性的病理改变对确立EGPA这一诊断并非必需。总而言之，诊断需立足于临床证据之上。

    EGPA是一种全身性疾病。但是当其局限于某一个器官时，表现形式会局限[65]，此时组织学证据尤其重要。

    鉴别诊断

    EGPA的鉴别诊断主要是为了排除其他嗜酸性粒细胞性或血管炎性异常。

    其他AAV，例如MPA,WG，临床症状与组织学表现与EGPA有重叠，但是这两种疾病没有哮喘的症状，有嗜酸性粒细胞增多。总而言之，EGPA与其他原发性全身性血管炎的区别在于EGPA与哮喘之间的关系和血嗜酸性粒细胞增多[66]。

    特发性嗜酸性粒细胞增多症（HES）是指外周血嗜酸性细胞增多>1500/μl持续6个月或以上，经检查未发现寄生虫,过敏或嗜酸性细胞增多的其他原因，器官系统受累或功能异常的临床表现直接与嗜酸性细胞增多有关[67]。尽管两种疾病受累器官相似，HES有嗜酸性粒细胞浸润，无哮喘，活检标本无血管炎，血清ANCA阴性[68]。

    预后

    一般来说，与其他血管炎相比，EGPA被认为是一种比较轻的全身性血管炎，死亡率较低，缓解率与GPA类似，但是比MPA高[69]。但是如果三个月不治疗，CSS死亡率与未经治疗的GPA一样，大约为50％[70]。

    应用糖皮质激素治疗之后，CSS缓解与生存率大大提高。The French Vasculitis StudyGroup确认了影响包括CSA在内的坏死性血管炎预后的五个因素，称为FFS（five-factor score）[71]：

    1. 血肌酐水平升高(N1.58 mg/dl)

    2. 蛋白尿(N1 g per day)

    3. 胃肠道受累

    4. 心肌病

    5. 中枢神经系统受累

    在一项患者预后良好（FFE=0）的随机试验中[72]，一年和五年生存率分别是100％和97％。患者预后不良（FFS≥1）的试验中[73]，八年生存率是92％。最近的一项150例患者的单中心回顾性分析显示五年和十年生存率分别是97％和89％[74]。但是疾病相关的器官损害会严重影响患者的生活质量。

    这两项调查评估了患者的长期情况，总的来说缓解率在81-92％。但是缓解其中26-28％患者复发[75]，复发的治疗患者的死亡率是3.1％。

    治疗

    基于FFS，the French Vasculitis Study Group最近进行了两项随机对照试验，一组预后不良（FFS≥1[url=]）[/url]，另一组预后良好（FFS=0[url=]）[/url]。试验结果归纳如下：FFS≥1组预后差，使用免疫抑制剂治疗；FFS=0只用激素治疗[72,73]。

    预后良好（FFS=0）的CSA患者，只用激素治疗，93％达到缓解[72]。常用中效免疫抑制剂例如咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤来减少激素的用量。联合应用激素与免疫抑制剂可以诱导症状缓解[76]。

    糖皮质激素是治疗CSS的基石。对于大部分不伴有严重器官受累的患者来说，激素的疗效足够，应该视为不用免疫抑制剂的一线治疗。

    一般说来，推荐每天应用强的松1 mg/kg或其等效口服药。只有在最严重的情况下，才使用加强龙冲击治疗（15毫克/公斤静脉注射三天）。一旦达到临床目的，应逐渐减少激素用量[77]。

    预后评分不良（FFS≥1）的患者，联合应用糖皮质激素与环磷酰胺能更好地控制症状[73]。

    基于这些研究结果，预后良好（FFS=0）的CSA患者，只用激素治疗。治疗失败或者复发之后，加用免疫抑制剂例如咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤。每天2mg/kg持续一年联合应用每月静脉注射糖皮质激素0.6g/m2于口服糖皮质激素。[78]

    环磷酰胺冲击治疗优于口服应用。但是冲击治疗复发的概率增加，有证据表明冲击治疗失败之后口服环磷酰胺仍然有效[77]。

    有试点试验研究表明，对糖皮质激素和免疫抑制剂无效的CSS患者，大剂量静脉注射免疫球蛋白联合应用血浆置换、环磷酰胺可以缓解，而且在接下来36个月中复发率是11％[79]。

    鉴于干扰素可以一直嗜酸性粒细胞脱颗粒，在体外可以抑制Th2反应，干扰素于1998年首先应用于EGPA治疗[80]，效果令人满意，前景不错。

    人源抗IL-5单克隆抗体美泊利单抗被应用于哮喘和嗜酸性粒细胞增多的治疗。近期一个七例激素依赖性CSS患者的研究发现，美泊利单抗治疗此类患者安全耐受性好。它可以显著降低嗜酸性粒细胞数目，减少患者糖皮质激素的用量。但是停用美泊利单抗之后所有患者都复发[81]。更近的一项研究发现，美泊利单抗可以用于难治性或复发性EGPA患者的治疗，参加试验的10人中有8人症状缓解，并且糖皮质激素的用量低于7.5mg/day。治疗期间没有人复发，但是停用美泊利单抗之后疾病爆发式复发[19]。

    由于环磷酰胺的潜在副作用，人们一直在探索寻找其他可替代治疗药物。美罗华似乎是一个不错的选择。理论上美罗华可以应用于ANCA阳性的CSS患者。有限的病例报告或小规模的案例研究表明美罗华可以缓解EGPA患者的症状[82,83]。有趣的是，美罗华不仅改善临床症状，也可以使嗜酸性粒细胞计数恢复正常，IL-5水平下降[84]。由于IL-5有T细胞产生，这项研究提示B细胞耗竭会影响T细胞的功能。

    奥马佐单抗通过抑制IgE结合到费大戏百合嗜碱性粒细胞上的抗体来抑制IgE介导的免疫反应，由此来控制哮喘的发作，减少激素的用量[85,86]。曾有报道奥马佐单抗成功控制一例CSS血管炎期缓解期后的患者的哮喘症状[87]。

    近期有观察表明，EGPA患者对伊马替尼治疗有效，提示EGPA和HES中嗜酸性粒细胞增多有共同的机制[88]。

但是，ANCA阳性的患者是否应该与ANCA阴性的患者采取不一样的治疗和管理措施尚有待研究。

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