漫谈非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎的病因及发病机制

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谢华

沈阳军区总医院  110061

   非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎(Nonasthmatic  Eosinophilic ronchitis，NAEB ) 是一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因。

该病源于1989 年，Gibson等描述了一组患者的特征：慢性咳嗽，无痰或晨咳少许黏痰，无呼吸困难、咯血、等症状，肺功能正常，乙酰甲胆碱激发试验阴性，支气管舒张试验阴性，痰中嗜酸粒细胞( Eos) 计数增高，吸入二丙酸倍氯米松 2 周后咳嗽完全消失。这些患者不符合哮喘的诊断，也不符合其它类型呼吸道疾病，因此提出了嗜酸粒细胞性支气管炎（EB ) 的诊断【1】。

   2001年，Hancox 等对Gibson和他的同事报道的7名EB患者和之后又发现的5名EB患者进行10年随访，发现，除了3名患者失访外，1名患者死于经尸检证实的肺栓塞，但死前2个月随访肺功能正常；6名患者按时随访行肺功能和痰EOS检查，没有接受任何EB，哮喘和气道疾病的治疗，1名吸入激素治疗6个月，无症状2个月后停药，1名患者进展中度气流受限，但吸烟60包年。尽管有3例失访，不除外预后差，但得到的数据提示EB是良性且可自限的病变【2】。

   EB患者主要表现为慢性咳嗽。广州呼吸疾病研究所2006年研究资料提示，EB 引起的慢性咳嗽占慢性咳嗽的比例高达22.4 %(赖克方等，2006)。我国最近发表的一项8大城市的9家医院共同参与前瞻性、多中心关于慢性咳嗽的研究，入选标准：(1)年龄≥15岁；(2)咳嗽为唯一或主要症状，持续至少8周，无肺部疾病的影像学证据；(3)受试者为调查区域当地居民；(4)从不吸烟或戒烟至少6个月。主要评估我国人群中导致慢性咳嗽的原因。结果发现咳嗽变异性哮喘（CVA）最高，占32.6%，EB 占慢性咳嗽的比例高达7.2%【3】。

   EB目前病因尚不完全清楚，早在1999年，Brightling等认为EB是慢性咳嗽的一个主要原因【4】，之后很多研究均支持EB在慢性咳嗽病因中起重要作用【5-7】，而关于EB的病因却少研究。

   EB可能与过敏因素有关，如有学者发现对柏树花粉过敏所致的季节性EB【8】，我国学者通过卵蛋白致敏成功建立鼠EB模型【9】。

   更多学者认为EB与职业暴露有相关性。在职业暴露中，有机成分和无机成分均有报告，其中有机成分不能除外过敏所致，如关于蘑菇孢子导致EB的研究，Tanaka对69名生产蘑菇工人和35名健康对照者进行2年随访研究，63名工人完成了研究，42人有慢性咳嗽，2人患高敏感性肺炎。在42名慢性咳嗽中，6人有有机灰尘毒性综合征，18人有后鼻滴漏综合征，15人有咳嗽变异性哮喘，3人患EB【10】。

   关于职业暴露中无机成分所致EB报道的有天然乳胶，如Quirce 等对30名可能有职业性哮喘（由天然乳胶所致）的医疗部门工作人员在一间7立方米的房间里进行天然乳胶激发实验。激发后26人出现鼻-结膜炎，19人出现哮喘样反应，1名发展为EB。该EB患者是一名护士，不吸烟，接触天然乳胶15年。当她接触乳胶5年后，开始出现风疹和鼻结膜炎。10年后出现干咳，没有喘鸣和呼吸困难。干咳在工作时加重，离开工作环境缓解。止咳药疗效差，乳胶的皮肤点刺试验呈阳性反应，肺功能正常，乙酰胆碱激发试验阴性。诱导痰中80％为EOS，吸入布的奈德1个月后，干咳症状缓解，痰液中EOS消失【11】。

工作环境接触化工产品也有报告，如Lemiere等报道一位50岁女人患职业性EB，她工作时接触氰基丙烯酸盐和甲基丙烯酸盐，出现持续性干咳，没有气流受限和气道高反应性。工作时咳嗽加重,痰嗜酸粒细胞明显增多。丙烯酸盐激发实验能引起呼吸困难，胸闷和干咳，诱导痰中嗜酸粒细胞，中性粒细胞明显增加【12】。

   Yacoub 等报道2名职业性EB患者，一名是48岁的男子，在一家生产金属部件的公司工作12年。主要工作是焊接铝和不锈钢。工作9年后出现了咳嗽、咽痛，喘息和轻微呼吸困难等症状，这些症状出现在工作日结束时，并持续整夜，ICS治疗有效。另外一名为38岁女子，在实验室工作了10年。她的工作包括稀释生物样品和参加尸体解剖。开始这项工作9年后，出现长期咳嗽、咳出白色咳嗽和胸闷等症状，夜间加剧。痰EOS增多（18.8％）， ICS治疗有效，休假两周后，呼吸道症状改善，痰嗜酸粒细胞增多减少（11.3％）。然后进行含甲醛的激发试验，暴露于蒸发的甲醛中30和120分钟，痰嗜酸粒细胞增多并出现严重的咳嗽【13】。

   之后不断有各种与职业相关的EB被报道，如暴露于异氰酸酯的铸造工人和暴露于面粉的面包师发生职业性EB【14】；如暴露于小麦粉由真菌α-淀粉酶引起的EB患者【15】；如苯乙烯引起EB发生【16】等。

   通过常规临床评估无法检测气道EOS情况，诱导痰有助于鉴定是否存在EOS 【17】。近来关于EB发病机制的研究大多来自诱导痰，诱导痰检查是一个直接、相对非侵袭性、可靠、重复性好的气道炎症的评价方法，正日益受到重视。

   EB的发病机制目前尚不明了，通过对EB气道炎症细胞的分析，目前认为，EB与哮喘的发病机制类似，有许多相同的病理特征，包括气道中EOS和肥大细胞数量增加，除了气道EOS增多外，两种疾病具有相似的网状基底膜增厚和上皮下T淋巴细胞，肥大细胞和巨噬细胞【18】。EB是以Th2细胞因子（IL-4，IL-5，IL-10和IL-13）表达增加为特征的疾病。Th2介导的细胞因子与EB密切相关【19-20】。呼出气一氧化氮（FENO）不仅在哮喘中可升高，研究显示在儿童EB患者【21】和成人非吸烟EB患者中亦升高【22】。

   在接受皮质类固醇治疗的严重气道疾病患者中，痰EOS计数和FENO与气道EOS增多相关性较小，近年有学者提出通过采用不同类型的检测系统定量测定痰标本中的嗜酸性粒细胞过氧化物酶来精准诊断EB【23】。

   EB和哮喘显著区别是EB无气道高反应性，目前可能机制如下：

   首先：EB的气道Eos浸润程度较轻，释放出相关的炎症介质量较少，对气管上皮的作用也较弱，可能是EB无气道高反应性的因素之一【24】；

   其次：肥大细胞在气道高反应性中起重要作用，因为肥大细胞存在于哮喘的气道平滑肌内而少存在于NAEB中【25】。Siddiqui和同事也证明，肥大细胞在哮喘中的气道平滑肌束内被微定位，这与气道高反应性相关【26】。 肥大细胞产生多种可能与支气管平滑肌相互作用的介质，随后产生收缩刺激和增殖的高反应性【27】。进一步研究发现，EB患者支气管刷片中肥大细胞的数量较哮喘患者多，肥大细胞定位不同，推测功能不同，气道平滑肌肥大细胞浸润引起气道高反应性和可逆性气流阻塞，而上皮细胞的肥大细胞浸润引起支气管炎和咳嗽。因EB的炎症细胞多位于上皮内，肥大细胞和其它炎症细胞释放的炎症介质到达平滑肌的浓度较低，不足以引起气道收缩。EB患者趋化因子CXCL8和CXCL10浓度增高也有利于肥大细胞朝气道上皮浸润【28】。      

   第三：近年研究提示EB 不存在气道高反应性可能是由于释放支气管保护性介质如前列腺素E2【29】。

另外：有研究认为，EB的咳嗽是因为咳嗽牵张感受器敏感性亢进和炎症介质的刺激而引起的（Chung KF.2007），而哮喘与CVA的咳嗽是通过支气管平滑肌收缩引起，并且CVA、哮喘患者都有不同程度的气道重塑，而EB则没有。

   不管怎样，目前EB发病机制仍不是十分清楚，争议也较多，有待进一步研究明确。

参考文献

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