维生素D3与哮喘

wjh

王长征

第三军医大学新桥医院呼吸内科（重庆400037）

    维生素D3为脂溶性维生素，属类固醇衍生物。人体可以通过食物摄入和日光照射后体内生成的途径获得。维生素D3在体内经肝肾代谢后的主要活性成分为1,25二羟维生素D3。维生素D3对人体有多方面的生物学作用，大家最为熟悉的是参与体内钙磷代谢，缺乏维生素D可以导致拘偻病。近年的研究发现维生素D3还具有免疫调节，与多种过敏性疾病、慢阻肺、自身免疫性疾病等有关。下面主要介绍维生素D3与哮喘的关系。

     一、维生素D3的免疫调节作用

    目前发现许多免疫细胞，如T细胞，B细胞，树突状细胞，单核巨噬细胞等都有维生素D3的特异性结合受体。维生素D3有细胞膜和细胞核两种受体。维生素D3主要通过与细胞核受体结合，调控不同基因表达，从而发挥免疫调节作用。

   抗原提呈细胞在调控免疫反应中起到重要的枢纽作用。维生素D3可以通过调节抗原提呈细胞的细胞表面生物学标志物的表达，如下调树突状细胞MHC II 分子及共刺激分子（CD80，CD86，CD40等）表达，上调共抑制分子PDL1，ILT3，ILT4等表达，促进树突状细胞分泌IL10，诱导所谓“耐受表型”的树突状细胞,诱导Th细胞向Th1方向分化，纠正TH1/TH2失衡[1]。此外，维生素D3还有诱导调节性T细胞产生、减少B细胞增殖，浆细胞分化及IgE的产生、改善激素抵抗性哮喘对激素敏感性等作用。

   二、维生素D3与哮喘关联证据

   最早发现维生素D3与哮喘有关的证据来自流行病学资料。研究发现，维生素D3乏与不足与哮喘，过敏性鼻炎，特应性皮炎等过敏性疾病发病率增高有关[2,3]。哮喘患者血清维生素D3水平降低与患者的肺功能损害，气道高反应性以及对激素的治疗反应性降低明显有关[4,5]。“HUNT Study”[6]对395例成人哮喘进行了长达11年的观察研究，发现维生素D3水平低下患者的FEV1下降速率显著大于正常对照 (445ml vs. 222 mL,P = 0.01)。Brehm等[7]对1024例哮喘患儿进行了4年的随访研究，发现维生素D3不足的患儿急性加重风险显著高于正常对照（OR：1.5 ，P =0.01）。

   然而,也有不同结果的报道。新西兰对1329例学龄前儿童的流行病学调查，没有发现儿童体内维生素D3水平与过敏性疾病，湿疹，结膜炎，哮喘等有关。

   三、补充维生素D3在哮喘一级预防中的作用

   Camargo等[8]比较早地报道了给妊娠母亲补充维生素D3对其所生小孩患哮喘风险的影响作用。共1194位妊娠母亲被纳入研究。结果发现，补充维生素D3的妇女其生产的小孩到3岁时，发生反复喘息的风险显著低于为对照组，OR: 0.39; 95% CI: 0.25, 0.62; P < 0.001。而且每增加摄入100-IU/d，则发生喘息的风险降低约20% (OR: 0.81; 95% CI:0.74, 0.89)。以后有1669例妊娠妇女参加的类似研究报道，妇女妊娠期饮食中每天增加维生素D摄入对出生婴儿以后患哮喘及过敏性鼻炎风险分别降低20%和15%%[9]。近年,日本的研究[10]也发现，在1354例母子配对的观察中，母亲妊娠期饮食中增加钙和维生素D补充，可以显著降低其出生婴儿的哮喘和湿疹发生率，哮喘发生的OR：0.44，过敏性湿疹发生的OR：0.49。

   然而，最近，Wills等[11]也测定了妊娠期妇女体内维生素D3水平，观察与其小孩罹患过敏性疾病，哮喘，湿疹，花粉热的关系。结果没有发现妊娠母亲体内维生素D3水平与其出生小孩发生过敏性疾病有线性关联。

最近，在JAMA上同时发表了2篇给妊娠妇女服用维生素D3干预，观察对其生产小孩发生哮喘影响的研究。其中一项在丹麦哥本哈根进行，采用双盲随机对照研究。这项研究有623例妇女在妊娠的第24周被纳入，其中315例给予维生素D3 2400 IU/d口服，308例为安慰剂对照。结果显示，维生素D3组幼儿喘息发生率为16%，而对照组为20%。但两组没有显著性统计学差异[12]。

   另一项是在美国进行的多中心研究[13]，也采用随机双盲对照的方法。有440名妊娠妇女被随机分为接受4000 IU/d和400 IU/d维生素D3处理。在随后观察3年中，这些幼儿发生哮喘的情况为，高剂量维生素D3组发生哮喘或持续喘息的比例为24.3%(98/ 405例) ，低剂量维生素D3组为30.4%（120 /401 例)，HR: 0.8，p = 0.051。这两项研究虽然都没有达到统计学的差异，但明显地显示了服用维生素D3具有保护作用的趋势。尤其是美国的研究显示服用高剂量维生素D3可以降低哮喘或持续喘息发生率6.1%，p值为0.051，在显著性差异的边缘。由于该项研究的样本量偏小，统计学检验效力不够可能影响统计学的结果。所以，维生素D3的作用还不能因此下结论。

   四、补充维生素D3在哮喘治疗中的作用

   Majak等[14]在一个小样本哮喘儿童人群中，观察到维生素D3水平低下儿童的哮喘加重率是正常维生素D3水平儿童的8倍 (OR: 8.6; 95% CI 2.1-34.6)。对这些患儿给予吸入激素联合补充维生素D3 500IU/天治疗 6个月。结果发现联合维生素D3组的哮喘加重率为17%，对照组为46%（p=0.029）。显示吸入激素治疗联合补充维生素D3可能有助于哮喘的控制。

   最近Castro等[15]在JAMA发表了一篇文章，给体内维生素D3水平低于30 ng/mL的哮喘患者在ICS治疗的基本上添加治疗维生素D3进行治疗。研究采用双盲、随机、安慰剂对照的研究方法。共408例患者参加试验，干预组首次给予维生素D3 100 000 IU口服，以后口服4000 IU/d ，共28周。 如果在第12周达到哮喘控制后，开始逐渐减ICS剂量。试验的主要终点指标是第28周时的哮喘治疗失败率。结果显示，用维生素D3治疗没有能改变第28周的治疗失败率，维生素D3组和安慰剂组分别为28% （95%CI, 21%-34%）和 29% （95% CI,23%-35%） ，HR： 0.9 （95% CI, 0.6-1.3）p=0.54。次要终点指标:维生素D3组的哮喘首次加重率低于对照组，两组分别为：13% (95% CI, 8%– 18%)和19% (95% CI, 13%– 24%)，HR：0.7 （95% CI,0.4–1.2）, P =0.21。但没有达到统计学的差异。两组总的急性加重率比较，也显示维生素D3组更好。结果分别为：0.26/人-年（95% CI, 0.18–0.33）和 0.40/人-年 （95% CI, 0.30–0.50），HR, 0.63 （95% CI, 0.39–1.01）,p=0.05。比较两组使用维持哮喘控制的ICS剂量。结果：维生素D3组和安慰剂组分别为111.3 μg/d （95% CI, 102.2-120.4 μg/d） 和126.2 μg/d (95%CI, 117.2-135.3 μg/d),p=0.02。从以上结果看，补充维生素D3出对体内维生素D3水平低下的哮喘患者还是显示出有益作用的趋势。但还不能充分肯定补充维生素D3在哮喘治疗中的作用。

   最近，世界过敏疾病组织（WAO）组织专家团对维生素D3在过敏性疾病的防治作用进行了评估。结论为目前没有足够的证据支持维生素D3预防过敏性疾病的作用，因此目前不推荐补充维生素D3用于妊娠妇女，正常婴儿预防过敏性疾病[16]。从以上结果看，补充维生素D3在哮喘预防和治疗中的作用仍有较大争议。因为哮喘是一种发病机制十分复杂，异质性很强的慢性疾病。维生素D作为体内的必须元素，与机体的许多生理及病理生理过程有关。对一些维生素D缺乏的患者，补充维生素D3无疑是有益的。但对哮喘患者，补充维生素D3究竟能有什么获益；或者哪些患者可以获益仍值得更深入的研究。

参考文献：

1.Jianxin Ma, Junbo Xia,Xiaoming Cheng,et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 pretreatment enhances theefficacy of allergen immunotherapy in a mouse allergic asthma model. ChineseMedical Journal, 2010;123(24):3591-3596

2.Peroni DG, Piacentini GL,Cametti E, et al. Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels andseverity of atopic dermatitis in children. British Journal of Dermatology,2011; 164: 1078-1082.

3.ShariefS, Jariwala S, Kumar J, et al. Vitamin D levels and food and environmentalallergies in the United States: results from the National Health and NutritionExamination Survey 2005-2006. J Allergy Clin Immunol, 2011; 127: 1195-202.

4.Sutherland ER, Goleva E,Jackson LP, et al. Vitamin D levels, lung function, and steroid response inadult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181(7):699–704

5.Wu AC, Tantisira K, Li L,et al. Effect of vitamin D and inhaled corticosteroid treatment on lungfunction in children. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186(6):508–513

6.Brumpton BM, Langhammer A, Henriksen AH, et al.Vitamin D and Lung FunctionDecline in Adults With Asthma: The HUNT Study. Am J Epidemiol. 2016 ;183(8):739-46

7.Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, et al. Serum vitamin D levels andsevere asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. J Allergy Clin Immunol. 2010 ;126(1):52-8

8.Camargo CA Jr, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, et al. Maternal intake of vitaminD during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age. Am J Clin Nutr. 2007 ;85(3):788-95.

9. Erkkola M, Kaila M, NwaruBI, et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associatedwith asthma and allergic rhinitis in 5-year-old children. Clin Exp Allergy,2009; 39: 875-82.

10.Miyake Y, Tanaka K, Okubo H, et al.Maternal consumption ofdairy products, calcium, and vitamin D during pregnancy and infantile allergicdisorders. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113(1):82-7.

11.Wills AK, Shaheen SO, Granell R, et al.Maternal 25-hydroxyvitamin Dand its association with childhood atopic outcomes and lung function. Clin Exp Allergy. 2013 ;43(10):1180-8.

12.Chawes BL, Bønnelykke K，Stokholm J et al.Effectof Vitamin D3 Supplementation During Pregnancy on Risk of Persistent Wheeze inthe Offspring: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(4):353-61

13. Litonjua AA,Carey VJ, LaranjoN,et al.Effectof Prenatal Supplementation With Vitamin D on Asthma or Recurrent Wheezing inOffspring by Age 3 Years: The VDAART Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(4):362-70.

14. Majak P,Olszowiec-Chlebna M, et al. Vitamin D supplementation in children may preventasthma exacerbation triggered by acute respiratory infection. J Allergy ClinImmunol, 2011; 127: 1294-6.

15.Castro M, King TS, Kunselman SJ et al.Effect ofvitamin D3 on asthma treatment failures in adults with symptomatic asthma andlower vitamin D levels: the VIDA randomized clinical trial. JAMA. 2014 May;311(20):2083-91.

16.Yepes-Nuñez JJ, FiocchiA, et al.World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for AllergicDisease Prevention (GLAD-P): Vitamin D. World Allergy Organ J. 2016 ;9:17