核苷受体P2X7与哮喘

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罗凤鸣

                                                                        四川大学华西医院 成都  610041

        临床医生在疾病治疗中常发现同样的治疗方案对患相同疾病的不同病人效果迥异。越来越多的研究表明这种差异具有分子基础，而这种分子基础往往是基因多态性导致。哮喘是一种具有异质性的气道炎症性疾病，不同哮喘患者（相同的疾病程度分级）使用相同治疗方案（相同药物和剂量）临床疗效差异可能较大，临床医生常需要根据哮喘治疗后的控制水平调整哮喘治疗方案，包括哮喘控制不佳的升级治疗。尽管我们进行了哮喘防治方案的推广，但目前哮喘患者治疗控制尚未达到满意。如果我们能在制定治疗方案前预测这种差异性，对预期治疗控制效果差的患者使用更强的治疗药物可能达到更好的治疗效果。因此，识别不同哮喘患者对治疗的反应对提高哮喘控制水平更有利。如何识别这些患者是临床医生面临的巨大挑战。尽管我们可以通过病史询问等作出经验性判断，但判断的准确性如何和其内在的机制却知之甚少。最近Denlinger等的研究表明[1]，P2X7基因多态性对哮喘治疗反应具有一定的预测作用。

       ATP释放是气道炎症反应细胞损伤过程中的一种有害信号。在人和小鼠过敏原激发后可导致气道ATP水平升高，引起树突状细胞合成促进嗜酸粒细胞和淋巴细胞募集的细胞因子，导致气道炎症反应和气道高反应性。气道中ATP水平在病毒感染导致哮喘急性加重时明显增高，也是肺部感染时中性粒细胞炎症的一种生物标志。核苷受体P2X7参与了这种ATP释放的调控过程。P2X7是一种三聚体的非选择性离子通道受体，主要由白细胞和上皮细胞表达，在完全活化后受体形成较大的孔形通道（最大允许900 Da的分子通过），从而参与ATP水平调节。研究发现，阻断P2X7可减轻OVA激发的导致的树突状细胞介导的嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润，而哮喘患者病毒感染诱发的感冒鼻腔灌洗液中中性粒细胞的募集与P2X7水平有关。但研究也发现，P2X7孔道功能的降低可增加鼻病毒感冒诱导的哮喘发作风险高达15倍。 这些证据表明该受体与哮喘发病有关。

       核苷受体P2X7基因（P2RX7）位于12q24染色体，该部位有多个哮喘相关基因。P2RX7具有较高的基因多态性。研究发现该基因含有多达800多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNPs），其中rs2230911位点含G等位基因可导致孔道功能降低。

       Denlinger等的研究纳入了742名哮喘患者，其中观察到187名哮喘患者的急性发作，100名患者在使用吸入激素（ICS）。结果发现，P2X7基因中SNP的rs2230911位点含G等位基因可导致P2X7功能降低，这些患者过去12月内使用ICS比例较高(odds ratio, 2.7; 95% CI 1.2–6.2; P=0.018)。尽管使用中等剂量ICS，未完全控制的中度发作的哮喘患者中，P2X7孔道功能降低预示患者更早哮喘症状急性加重（风险比为3.2，CI 1.1-9.3%, p=0.033）。在使用低剂量ICS控制的哮喘患者调整ICS过程中，P2X7孔道功能降低者哮喘症状更重，短效β受体激动剂使用也较多，且FEV1变化更大。因此，P2X7孔道功能对哮喘急性发作具有保护作用，这种作用与基线症状及维持治疗无关。此研究表明P2RX7基因 rs2230911多态性改变可导致P2X7功能孔道功能降低，使哮喘不容易控制。但是，该研究存在一定局限，包括样本量偏小，且是一项回顾性研究等，所以此结论尚需要大样本和前瞻性的临床研究。

        P2X7孔道活性检测可使用枸橼酸抗凝外周全血。血标本离心后加入PE标记的抗人CD14抗体，然后与Bz-ATP及YO-PRO-1孵育，最后上流式细胞仪即可检测P2X7孔道活性 [2]。这些试剂均较容易获得，且很多医院都有流式细胞仪，因此P2X7活性检测在临床开展具有可行性。

      综上所述，核苷受体P2X7孔道活性检测是一种简便易行的预测哮喘治疗效果和急性发作方法。但是，由于该研究仅纳入170例患者和481例对照，且相关较少，故需要更多的样本和多中心的研究来证实此项技术的可靠性。

   参考文献
   1.Denlinger LC, Manthei DM, Seibold MA, Ahn K, Bleecker E, Boushey HA, Calhoun WJ, Castro M, Chinchili VM, Fahy JV, et al. P2x7-regulated protection from exacerbations and loss of control is independent of asthma maintenance therapy. Am J Respir Crit Care Med;187(1):28-33.
   2.Denlinger LC, Angelini G, Schell K, Green DN, Guadarrama AG, Prabhu U, Coursin DB, Bertics PJ, Hogan K. Detection of human p2x7 nucleotide receptor polymorphisms by a novel monocyte pore assay predictive of alterations in lipopolysaccharide-induced cytokine production. J Immunol 2005;174(7):4424-4431.

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