白三烯通路在Foxa2调控的Th2型气道炎症中的作用

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罗凤鸣

成都,四川大学华西医院 610041

   既往的研究表明[1]，定向敲除肺部气道上皮细胞Foxa2表达可导致小鼠出生后14天出现Th2型气道炎症，包括肺部嗜酸粒细胞浸润，杯状细胞增生及IL13、IL4、eotaxin等Th2型细胞因子和趋化因子及其受体表达上调，Muc5ac等气道高分泌相关基因表达明显增加。这些结果表明Foxa2在肺发育过程中对肺部Th2型炎症反应具有调控作用，其表达下调可导致Th2型气道炎症反应的发生，提示Foxa2在儿童哮喘中可能起重要作用。但是，Foxa2表达下调如何导致Th2型气道炎症发生目前尚不清楚。

   我们最近的研究发现[2]，Foxa2基因敲除导致的Th2型炎症反应伴有白三烯（leukotrienes， LTs）通路的活化。我们检测了这种基因敲除小鼠出生后15天肺部白三烯通路中关键酶及代谢产物，结果发现肺组织匀浆中LTB4、LTC4、LTD4、LTE4及12-HETE含量明显高于对照小鼠，5-脂氧酶（5-lipoxygenase，ALOX5）等表达明显上调。但是，这种白三烯通路可能是Foxa2基因敲除导致炎症反应后的继发性改变，但也可能是Foxa2基因敲除后导致的白三烯通路自发性活化继而诱发Th2型气道炎症反应。

   为研究LTs在Foxa2基因敲除导致的Th2型气道炎症中的作用，我们检测了Foxa2基因敲除小鼠出生后5天和7天肺组织Th2型细胞因子和LTs含量及代谢相关酶，结果发现白三烯通路在小鼠出生后5天即开始自发性活化，而Th2型细胞因子在此时并无明显表达上调，表明Foxa2定向基因敲除后白三烯通路的自发性活化早于Th2型气道炎症反应，并非Th2型气道炎症的继发性改变[2]。同时提示白三烯通路自发性活化可能是诱导Th2型气道炎症的关键因素。

   为证实上述假设，我们在小鼠出生后开始腹腔注射白三烯受体调节剂孟鲁司特，结果发现孟鲁司特可显著抑制Foxa2基因敲除导致的Th2型气道炎症反应，并抑制Muc5ac等气道高分泌相关基因表达，进一步证实白三烯通路在此种Th2型气道炎症反应中发挥关键作用[2]。
   为证实Foxa2对白三烯通路的调控作用，我们通过检测荧光素酶报告基因发现，Foxa2可在转录水平抑制ALOX15的转录，但对ALOX5转录具有上调作用[2]。这些结果表明Foxa2对白三烯通路关键基因的表达具有直接调控作用。

   上述结果表明，Foxa2基因敲除可导致肺部白三烯通路的自发性活化，进而诱导Th2型气道炎症的发生；在Th2型气道炎症发生之前阻断白三烯通路可以抑制这种在发育阶段出现的Th2型气道炎症反应和气道高分泌。

   哮喘Th2型气道炎症的发生机制目前仍然不清楚。儿童哮喘与成人哮喘在转归及治疗方面有一定差异，部分儿童哮喘随着发育逐渐好转而仅部分会持续到成人。Foxa2基因敲除导致的Th2型气道炎症反应与此具有相似之处，即随着发育Th2型炎症反应逐渐改善，提示发育阶段的Th2型炎症反应与成人Th2型气道炎症可能具有不同发病机制。

   尽管我们的研究表明Foxa2在小鼠发育阶段的Th2型气道炎症反应中至关重要，但Foxa2在人气道炎症反应中是否具有类似作用值得进一步研究。进一步研究儿童哮喘中Foxa2基因多态性、Foxa2的表达情况及其与白三烯通路的关系，对我们了解儿童哮喘的发病机制和研究针对性的治疗方案具有一定意义。

参考文献
1.Chen G, Wan H, Luo F, Zhang L, Xu Y, Lewkowich I, Wills-Karp M, Whitsett JA. Foxa2 programs th2 cell-mediated innate immunity in the developing lung. J Immunol;184(11):6133-6141.
2.Tang X, Liu X, Tian C, Su Q, Lei Y, Wu Q, He Y, Whitsett JA, Luo F. Foxa2 regulates leukotrienes to inhibit th2-mediated pulmonary inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol.