2009哮喘研究的重要进展

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2009哮喘研究的重要进展

王长征 

重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科  400037

本文简要介绍2009年在哮喘研究方面的重要进展。

一．发病机制

哮喘气道炎症发生发展的免疫学机制一直是近年的研究热点。Th1/Th2失衡学说一直是哮喘气道炎症发生的主要假说。但近年的研究发现除Th1细胞因子可以调节Th2细胞活性外，还有其它途径参与Th2的活性调节，如调节性T细胞（Tregs）。Tregs主要有二个类型，一种是天然的Tregs(nTregs)；另一种是诱导性的Tregs（iTregs）。前者由CD4T细胞极化而形成，表面标志为CD4⁺CD25⁺T细胞，该细胞还表达转录因子Foxp3。Tregs是机体对T细胞活化的一种负反馈调节机制，可以将T细胞参与的免疫反应“控制”在一个适当的范围内。近年文献报道，哮喘患者体内CD4⁺CD25^＋Foxp3⁺T细胞数量有显著的减少。这可能是导致Th2细胞过度活化的重要原因。McGee等^[1]报道将nTregs过继给哮喘小鼠模型几乎可以完全消除其气道炎症反应和气道高反应性，这种作用可维持30天。这一动物体内研究给Tregs在调控哮喘气道炎症和气道高反应性中的重要作用提供了强有力的证据。但这种新的调节机制对临床治疗是否能带来新的疗法还需要不得而知，还需要更多、更深入的研究。

二、临床表型

哮喘是具有明显异质性的疾病，认识不同哮喘患者之间的这种异质性对疾病的防治具有重要意义。近年对哮喘临床表型的研究很受重视。Moore等^[2]对726例哮喘患者的临床特征、生物标志物等34个变量，用集束分析法（cluster analysis）进行分析研究。结果将这些患者分为5种有显著区别的临床亚型。第1类患者占全部病例的15%（110//726），其临床表型为年青、女性患者、儿童时期发病、多为特应性哮喘，肺功能基本正常，病情大多较轻。第2类 患者最多，占44%（321/726），其中2/3为女性，儿童时期发病，大部分患者气流受限的可逆性良好，多数患者需使用ICS+LABA进行治疗。第3类 患者最少，仅8%（59/726），以中年女性（平均年龄50岁）为主，伴有肥胖（BMI>30），成年后发病（发病年龄>23岁），大多为非过敏性哮喘。这些患者需要长期使用ICS+LABA等控制病情。第4类 无明显性别差异。多数在儿童时期发病，特应性哮喘居多（83%）。第5类 女性居多（63%），以成人时期发病和非特应性哮喘为主。第4和第5类的患者都有较重的肺功能损害，多数患者需要多种控制性药物长期维持治疗。气道炎症以中性粒细胞炎症为主。第1和第2类的患者诱导痰中炎性细胞数量很少，第3、4类患者诱导痰中嗜酸细胞数量最高。对哮喘不同临床表型的认识将有可能带给治疗一些“个体化”的特色。

三、治疗进展

（一）   单克隆抗体

1..抗IL-5单抗  早在2003年就有抗IL-5单抗（美泊珠单抗）治疗哮喘的报道，试验采用肺功能作为主要终点指标，研究结果令人大为失望，为阴性结果。过去的研究对抗IL-5单抗在哮喘治疗中的前景投下了厚重的“阴影”。但是09年在英格兰医学杂志上同时发表了2篇有关美泊珠单抗治疗重症哮喘的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果^[3.4]，又给美泊珠单抗治疗哮喘的作用带来了新的“转机”。这两项试验的主要终点指标改为急性加重率，研究对象分别为，既使接受大剂量ICS或口服激素治疗但仍有严重急性加重的哮喘患者和需要长期口服激素治疗的激素依赖性哮喘患者。两组患者的共同特征还有诱导痰中的嗜酸细胞增多。两项试验使用美泊珠单抗治疗的时间分别是1年和4个月。两项研究的结果都证明了，美泊珠单抗治疗可以显著减少这类难治性哮喘患者的急性加重，同时减少患者体内的嗜酸细胞数。还可以使激素依赖患者的口服激素剂量显著减少，部分患者甚至可以停用口服激素。但是试验中的次要终点指标如肺功能、生活质量评分、气道反应性（PC20值）均无显著改善，这与过去的研究结果完全相同。该试验的“亮点”在于，美泊珠单抗对伴有嗜酸性细胞增多的难治性哮喘显示出了一定的疗效，不失为一种新的治疗选择。

IL-5是嗜酸性细胞生成、活化的关键细胞因子。针对IL-5的靶向治疗，虽然可以减少体内的嗜酸性细胞数量和哮喘急性加重，但不能改善临床症状和肺功能。这些研究的结果又提出了一个引人深思的问题，究竟嗜酸细胞在哮喘发病中起何种作用，仅仅是与急性加重有关吗？

2..抗TNF-α单抗  2006年Berry等对体内有TNF-α水平升高的难治性哮喘给予 TNF-a阻断剂依那西普（Etanercept）治疗。结果显示，依那西普治疗可改善患者的气道反应性、FEV1和生活质量。但该研究的样本数非常少，治疗组患者仅10例，还难以清楚的确定TNF-a阻断剂的疗效。Wenzel等^[5]用抗TNF-α单抗golimumab，进一步研究了治疗哮喘的有效性和安全性。试验采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，共309例难治性哮喘患者入选。但试验没达到预期目标，主要终点指标肺功能和急性加重率与安慰剂比较均无显著差异。但亚组分析显示对三种表型的哮喘患者可以减少急性加重，这三种表型是12岁以后发病，合并鼻窦炎和支气管可逆性>12%。这些研究结果提示 抗TNF-α单抗仅仅有可能对部分特定表型的“难治性”哮喘治疗有效，以上亚组的分析还不能充分证明抗TNF-α单抗治疗的有效性。 同时，TNF-a阻断剂的安全性值得高度重视。在类风湿病中的资料显示，TNF-a阻断剂治疗后严重感染、肿瘤发生率有增加的趋势。TNF-a阻断剂已被美国FDA提出“黑框”警示。在Wenzel等的研究中，治疗组的严重感染和肿瘤发生率都较安慰剂组高。TNF-a阻断剂的安全性问题将成为限制其在哮喘治疗中应用的重要障碍。

3.IL-4受体(R)-α拮抗剂  IL-4R-α是IL-4和IL-13受体的共同信号传导亚基。IL-4和IL-13在IgE的产生和气道高反应性及气道炎症中都起有非常重要的作用，被认为是哮喘治疗的重要靶点。 Corren等^[6]采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，研究了三种剂量IL-4R-α拮抗剂AMG317的治疗作用，对象是294例中重度哮喘。AMG317是一种人源化的单克隆抗体，可以特异性地与IL-4R-α结合，从而阻断IL-4和IL-13的作用。治疗方法为皮下注射，每周1次，疗程12周。主要终点为哮喘控制问卷（ACQ），次要终点为FEV1、PEF和哮喘生活质量评分(AQLQ)等。结果显示主要和次要终点都是阴性结果，治疗组与安慰剂组没有显著差异。亚组分析显示，急性加重有减少的趋势，但例数太少无统计学检验的意义。此外，AGM317治疗还可以减少血清总IgE水平，但与临床指标无相关性。

 （二） 非哮喘药物治疗

 1.抗胃食管反流（GER）治疗  GER是难治性哮喘常见的原因之一，与哮喘的症状加重密切相关。但是，无反流症状的所谓“沉默性”GER 与哮喘的控制状况和病情严重程度的关系均不清楚。美国肺病协会哮喘临床研究中心组织的 “酸性反流与哮喘”（SARA）的临床研究，共有412例“沉默性”反流的中重度哮喘患者被纳入研究。试验采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，给予埃索美拉唑40mg,bid治疗24周。入选对象需用 24小时食道pH电极检查，确定存在胃食道酸性反流，但他们都没有反流症状。试验结果显示, 主要终点指标哮喘失去控制率（症状加重，PEF下降30%或需口服激素治疗），没有显著改善。甚至次要终点（肺功能、哮喘症状）也无改善。SARA研究的结论认，埃索美拉唑治疗不能改善无反流症状患者的哮喘控制水平。

2.抗真菌治疗  过去的研究显示真菌与哮喘的关系密切，如许多哮喘患者表现为真菌皮试阳性。但真菌在哮喘发病过程中的作用和机制均不甚清楚。Denning等^[8]试图验证真菌在哮喘发病中的作用，进行了一个为期32周的伊曲康唑治疗研究（FAST研究）。研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法。对象为58例重度哮喘，入选患者至少对烟曲菌、白色念珠菌等7种常见真菌其中一种呈皮试或特异性IgE检测阳性。但过敏性支气管曲菌病不能纳入。研究的主要终点是哮喘生活质量评分（AQLQ），次要终点包括PEF、血清总IgE等。结果显示伊曲康唑治疗能显著改善患者的生活质量评分、PEF，并降低血清总IgE水平。该结果提示了对真菌过敏的哮喘患者可以从抗真菌治疗中获益。但该研究让人费解的是经32周的治疗停药后，在第48周随访时患者的AQLQ等指标又回复到治疗初始的基线水平。所以，对伊曲康唑的治疗作用机制显然难以单纯用抗真菌来解释。通常，抗真菌治疗也不需要长达32周的治疗。有研究提示伊曲康唑还有一定的免疫调节作用。所以，FAST研究的疗效也有可能与伊曲康唑的免疫调节作用有关。

目前按照GINA推荐，采用以吸入激素为主，联合长效b2激动剂等控制性药物进行治疗的方法可以使大多数哮喘患者获得良好的临床控制。仅部分重度持续哮喘和难治性哮喘的治疗较为困难，疗效仍不理想，是今后哮喘治疗研究的重点。从2009年发表的研究结果看，针对过去认为在哮喘发病中起关键作用的细胞因子，进行的“靶向”治疗，大多没有取得理想的临床疗效。这些结果给我们一个很好的启示，哮喘是一个发病机制非常复杂，有众多因素参与的炎症网络。如果仅针对其中个别途径的阻断治疗，往往难以获得较好的临床疗效。只有糖皮质激素这样抗炎活性广泛的药物才能取得良好的临床疗效。但是，对激素治疗反应较差的患者，如何改善其治疗仍是今后的重要课题。

参考文献

1、  McGee HS, Agrawal DK. Naturally Occurring and Inducible T-Regulatory Cells Modulating Immune Response in Allergic Asthma.Am J Respir Crit Care Med.2009;180:211-225

2、  Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program.

3、  Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia.N Engl J Med. 2009 ;360(10):985-93.

4、  Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma.N Engl J Med. 2009 ;360(10):973-84

5、  Wenzel SE, Barnes PJ, Bleecker ER et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor-alpha blockade in severe persistent asthma.Am J Respir Crit Care Med,2009;181:315

6、  Corren J,Busse W,Meltzer EO, et al. A Randomized, Controlled, Phase 2 Study of AMG 317, an IL-4R Antagonist, in Patients with Asthma.Am J Respir Crit Care Med，2010; 181: 788-796

7、  American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Mastronarde JG, Anthonisen NR, Castro M, Holbrook JT, Leone FT, Teague WG, Wise RA. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma.N Engl J Med. 2009 Apr 9;360(15):1487-99.

8、  Denning DW, O'Driscoll B.R, Powell G et al. Randomized Controlled Trial of Oral Antifungal Treatment for Severe Asthma with Fungal Sensitization: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) Study.Am J Respir Crit Care Med,2009;179:11

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huangqianwen

获益良多！谢谢！