咳嗽、喘息伴血嗜酸性粒细胞增高（2019年第一期， 第四部分更新，最新）

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   病例编号：2019 01

   本期坛主：中日友好医院呼吸与危重症医学科 农英 副主任医师 林江涛 主任医师

   病例提供：中日友好医院呼吸与危重症医学科 农英 副主任医师 林江涛 主任医师

         

病历摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者，女性，28岁，教师。入院日期：2016年11月

   主诉：反复咳嗽、喘息3年

   现病史：2013年起患者无明显诱因出现阵发性咳嗽，咳少量黄白粘痰，咳嗽剧烈时感胸闷、气短。症状夜间尤为显著。后患者咳嗽、咳痰加重，伴有胸闷、喘息，可闻及喘鸣音。2014-2-11就诊于河南某医院，胸片示双肺散在片絮影（具体不详）。
   血常规：WBC7.28×10^9/L、EOS 1.44×10^9/L、EOS%19.81%、RBC 4.36×10^12/L、PLT133×10^9/L。给予左氧氟沙星、头孢类药物治疗15天，信必可（160/4.5ug）1吸 bid治疗。2014-02-20复查血常规EOS 0.12×10^9/L、EOS% 1.4%。复查胸片肺内斑片影吸收。半月后患者再次出现咳嗽、咳痰、胸闷、气短，复查胸片双肺散在斑片影，查血嗜酸性粒细胞仍高（具体不详）。
   考虑诊断：嗜酸粒细胞性肺炎。强的松30mg/日口服治疗，20天后复查胸部CT肺内病灶吸收。强的松逐渐减量至停用约2月余。停药20天后患者再次出现上述症状，复查血EOS%约20%。再次加用强的松，减量过程中再次出现症状反复，强的松5mg/日维持1月，口服激素共1年余。口服激素期间信必可停用，血嗜酸性粒细胞正常范围。口服激素期间，2014-5-20胸部CT（图1-1，1-2）：双肺纹理增多，双肺下叶可见沿肺纹理分布的小片状高密度影，左肺上叶及舌叶小片影。2014-9-1胸部CT（图2-1，2-2）：左肺上叶新发斑片状高密度影。2015年5月停用口服激素，维持信必可（160/4.5ug）1吸 bid治疗，间断咳嗽、咳痰、喘息，反复查血常规嗜酸性细胞百分比增高（约20%左右），胸部CT提示不同部位肺部阴影（图3-1，3-2，3-3）。
   2016年12月河南某医院住院，血常规：WBC8.73×10^9/L、EOS 2.73×10^9/L、EOS%31.3%、Hb 141g/L。FeNO 277ppb。总IgE 阳性（400 OD值）。血G试验、自身免疫抗体+ANCA谱、动脉血气分析、ESR、PCT、尿常规未见异常。多次查痰涂片及培养均未检出真菌及抗酸杆菌。肺功能：FEV1/FVC 98.66%，FEV1 3.21L，FEV1 92%。
   支气管镜检查：气道炎性改变，以左上叶支气管明显，未见新生物及其他异常。左上叶支气管BALF于光镜下可见较多“超鞭毛虫”。加用甲硝唑静脉点滴12天，复查血常规：EOS 2.04×10^9/L、EOS% 29.9%，为进一步诊治转入我院。患者发病以来精神睡眠差，饮食可，大小便正常。体重无明显增减。

   既往史：过敏性鼻炎病史5年余。2015年因鼻部液体冲洗继发中耳炎，抗感染对症治疗好转。

   个人史：生于河南省开封市，2010.09-2012.06到白俄罗斯求学，居住环境有蟑螂。后归国从事教师工作至今。无吸烟、饮酒嗜好。无饮用生水、生食病史。

   月经婚育史无特殊。

   家族史：母亲患“支气管哮喘”

   入院查体：T 36.5℃，P 98次/分，R 20次/分，BP110/80mmHg。神志清，口唇无紫绀，胸廓无畸形，听诊双肺呼吸音清，未及干湿性啰音，心率98次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢无浮肿。无杵状指（趾），关节正常，双下肢无浮肿。病理反射未引出。

               
            

            

            
            

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要做什么检查？

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病历摘要（第二部分）

   入院后检查：

   ☆ 血常规：WBC 6.82*10^9/L、EOS 2.19*10^9/L、 EOS % 32.1%、Hb 125g/L、PLT 186*10^9/L。  

   ☆ 血细胞分类：分叶39%、嗜酸16%、淋巴36%、单核9%、白细胞增多，嗜酸细胞增多、成熟红细胞形态大致正常、血小板正常范围。

   ☆ 过敏原总IgE测定 532.87IU/ml（1.31-165.30），吸入及食物过敏原IgE抗体：艾蒿2级，点青霉/分枝孢霉/烟曲霉/交链孢霉均0级。

   ☆ 尿常规、大便常规、凝血常规、术前检查、ESR、CRP、D-二聚体定量均大致正常。  

      ☆ T、B淋巴细胞亚群，免疫球蛋白大致正常。C3 40.10mg/dl(70-128)，C4 5.7mg/dl(16-47)。

   ☆ 抗核抗体谱、抗双链DNA抗体、抗C1q抗体、血管炎抗体谱阴性。  

   ☆ G试验阴性。  

   ☆ 2016-11-18胸部CT（图4-1，4-2，4-3）：双肺支气管血管束增厚模糊，沿支气管分布小斑片影，其中以右肺上叶及下叶为著；气管及主支气管通畅。纵隔内未见明显肿大淋巴结影。心包及两侧胸腔内未见明确积液影。

   ☆ 鼻窦CT: 1.双侧上颌窦、额窦、筛窦、蝶窦炎。2.双侧鼻道内软组织密度影，考虑鼻息肉可能。

   ☆ 痰细菌培养阴性；痰真菌培养阴性。

   ☆ 痰细胞分类（11-21）：痰嗜酸性粒细胞（76%）比例升高，提示气道嗜酸粒细胞性炎症。

   ☆ 肺功能：FEV1/FVC 74.2%，FEV1 2.73L，FEV1 77.3%。阻塞性通气功能障碍，支气管激发试验阳性，激发试验中双肺闻及哮鸣音。

      讨论：根据上述检查结果，目前诊断是什么？下一步诊疗计划？

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病历摘要（第三部分）

    ☆ 骨髓穿刺细胞学：嗜酸细胞增多。FIP1L1-PDGFRα融合基因阴性。

    ☆ 支气管镜检查：会厌、声带正常，隆突锐利，活动如常。各气管、支气管管腔通畅，右肺上叶、下叶支气管管壁可见少量稀薄透明分泌物，咳嗽剧烈后管腔可见较多白色分泌物涌出。各气管、支气管粘膜充血、水肿，未及出血点。灌洗：右肺上叶尖段、前段；刷检：右肺下叶基底段；TBLB：右肺上叶前段、右肺下叶外基底段。

    ☆ BALF细胞分类：嗜酸性粒细胞 50.2%。

    ☆ BALF细菌、真菌培养：阴性。

    ☆ 气管镜下吸痰细胞分类：痰嗜酸性粒细胞（18%）比例升高，中性粒细胞45%。

    ☆ 支气管镜毛刷涂片：   

                   √ 普通细菌涂片染色：G+杆菌偶见，G+球菌成对偶见，G-杆菌少量。

                   √ 真菌涂片染色、抗酸杆菌涂片染色阴性

   BALF微生物实验室光镜下见“异常细胞”（图5-1，5-2）

    ☆（右肺下叶外基底段TBLB）：送检支气管粘膜及肺组织，间质见较多嗜酸性粒细胞，肺泡间隔未见明显增宽。

    ☆（右肺上叶前段TBLB）：送检肺组织，肺泡间隔未见明显增宽，终末细支气管粘膜粘液柱状上皮化生，周围间质见嗜酸性粒细胞浸润。

    ☆ 北京友谊医院热带病研究所：

                  √ 血：丝虫抗原、肝吸虫IgG抗体、囊虫IgG抗体、肺吸虫IgG抗体、弓形虫IgM抗体、弓形虫IgG抗体、曼氏裂头蚴IgG抗体阴性。

                  √ BALF：未见肺孢子菌包囊，肺孢子菌PCR检测阴性。BALF所见异常细胞为纤毛上皮细胞，非超鞭毛虫。

                 √ 大便：隐孢子虫抗原、蓝氏贾第鞭毛虫阴性；未见寄生虫虫卵，未见阿米巴滋养体及包囊。

   出院诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎

   治疗：醋酸泼尼松片30mg qd口服，激素减量过程加用甲氨喋呤口服治疗。

       当地医院随访，病情平稳，肺部阴影吸收。

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病历摘要（第四部分）

   总结和点评：

   对于哮喘症状控制不佳的患者，往往需要和其他导致哮喘样症状的疾病进行鉴别。上气道梗阻、心源性哮喘等病因对于呼吸专科医生，鉴别并不困难。临床更多的难治性哮喘往往表现为血嗜酸性粒细胞增高或IgE升高，需要和嗜酸性粒细胞增高疾病或导致IgE升高疾病鉴别，例如嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、特发性嗜酸粒细胞增多综合征、寄生虫感染或变应性支气管肺曲霉病(ABPA)等。

   总结本病例特点：青年女性，慢性病程，反复咳嗽喘息。辅助检查可见血、痰、BALF、支气管黏膜、肺组织嗜酸性粒细胞升高；IgE升高；肺功能提示支气管激发试验阳性；胸部CT表现为双肺支气管血管束增厚模糊，沿支气管分布小斑片影或肺野外带磨玻璃影，呈游走性。鼻窦CT提示双侧鼻窦炎、鼻息肉。GINA4级药物治疗仍控制不佳，但对全身激素治疗反应良好。这样的病例在临床上并不少见，仅仅用支气管哮喘并不能解释患者全貌，需要对其病因进行再确定。结合患者入院后的辅助检查，患者满足以下EGPA的分类标准：①哮喘；②血嗜酸性粒细胞>10%；③副鼻窦病变；④游走性肺部浸润影；⑤血管外嗜酸性粒细胞增多浸润。排除嗜酸性粒细胞增多综合征、寄生虫感染后，诊断EGPA，激素治疗好转。

   该病例影响病因诊断的一个因素是外院曾在患者的BALF中发现异常细胞，诊断超鞭毛虫感染，但给予甲硝唑治疗后血嗜酸性粒细胞及症状并未改善。首先对于超鞭毛虫感染，国外文献报道极少，绝大多数病例为国内报道。超鞭毛虫（蠊缨滴虫）是一种多鞭毛或超鞭毛原虫，主要寄生在白蚁及蟑螂(蜚蠊)的消化道。目前认为该病原体可能随蟑螂的粪便及呕吐物排泄出，污染食物或空气，被人食入或吸入而感染。在新鲜痰涂片或灌洗液离心沉渣稀释涂片高倍镜下即可观察，甲硝唑治疗有效。但回顾国内报道，多数是病例为光镜诊断，并未对病原体在电镜水平上和蠊缨滴虫进行超微结构的对照分析，有专家指出，既往报道的蠊缨滴虫其实是在实施支气管肺泡灌洗操作时收集到的脱落的、尚能活动的的纤毛柱状上皮。本例患者外院诊断超鞭毛虫感染，我们慎重的重新进行了支气管肺泡灌洗，光镜下的确看到了活动的“异常细胞”，患者也确认与外院诊断的超鞭毛虫一致。但经过热带病研究所专家鉴定，此细胞为纤毛柱状上皮细胞，而非超鞭毛虫，帮助我们排除了寄生虫感染这一干扰因素，重新回到病因诊断的正轨上。  

   因此，对于疾病诊断，我们不仅要全方面考虑，也要有批判精神，对于临床相对少见病因诊断一定要谨慎并加以复核。

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       该例病人资料珍贵，特别是鉴别了“异常细胞”等！值得深入讨论。                                                      
                                                      江苏省医学会       陈庆堂

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      我国人口多，哮喘病人数也多，中国哮喘联盟聚集了庞大的专家队伍。联盟的领导机关与总负责人以身作则，带头开展学术研讨，又通过大家的一致努力，在中国特色的防治哮喘道路上一定能作出新贡献！         
                                                              江苏省医学会    陈庆堂

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      本联盟网站是我们学习防治哮喘知识的好平台，我经常登录本网站了解学术动态，发现问题，然后查阅钟南山院士主编的《支气管哮喘─基础与临床》著作等，解释问题，增长知识。
      例如网站上报道了第十届全国哮喘学术研讨会（广州会议）情况，了解到会议上也重点讨论了哮喘的靶向治疗问题，再从著作中找到了有关哮喘的靶细胞等知识，进一步提高了哮喘的有效控制率。
                                                                                江苏省医学会   陈庆堂

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        本例出院诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎，当前对该疾病的发病机制未明。从患者的母亲有“支气管哮喘”的可能？患者从2013年开始咳嗽、咳粘痰、喘息、尤以夜间显著，可闻及喘鸣音，查血嗜酸性粒细胞高来看，本例EGPA可能与哮喘有关？出院后，患者用吸入给药可能比口服药疗效好，且副作用小？
       我们创造的药粉吸入器能去除干粉中的赋形剂，吸入药粉定向到小气道，相对定量作用于靶细胞，对防治哮喘等有显著的疗效。
                                                                          江苏省医学会      陈庆堂

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       我们创造的药粉吸入器从中国哮喘联盟第一次全国哮喘学术研讨会（2006.长沙会议）开始，一直受到了钟南山院士、邓伟吾顾问、三位联盟的总负责人林、殷、周教授的关怀和支持的！后来受到了靶向治疗的启发，现初步总结出吸入给药的理论、技术与吸入技巧。
       2014年11月在南京召开的第九届全国哮喘学术会议《论文汇编》第303页上刊登我的书面交流题目“难治性哮喘的良好控制率有望达到60％以上”。现在，我们用药粉吸入器吸入药粉靶向治疗哮喘的有效率在80％以上，其中难治性哮喘有效控制率在60％以上，危重病情显著减轻，预后良好，有的维持用药，不再发病或极少急性发作。
                                                 江苏省医学会     陈庆堂

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      从钟院士主编的《支气管哮喘──基础与临床》著作的编委会名单和作者名单可见，该巨著是我国从事防治哮喘医、教、研、药专家们的心血结晶，是我国防治哮喘科技水平的集中体现。我们只有认真学习，吸取营养，站在他们的肩膀上，才能走好中国特色的防治哮喘之路。                                                
      例如巨著中指出：“哮喘的靶细胞主要在支气管分级的第14～16级和呼吸细支气管，”“多种哮喘相关的炎症介质都是通过旁分泌或自分泌的方式在局部起作用，进入循环的量微少或很快在局部代谢。”“局部的药物干预十分重要”。于是我们用药粉吸入器控制吸入药粉的起始时间，选择在吸入半口空气之后，才开始吸药。这样后半口吸入气道中的药粉浓度较高，直接到达靶细胞的药粉较多，疗效显著。而且还发现，减少药粉微粒吸入肺泡区，吸入药物对全身的副作用明显减少了，有利于哮喘病人的康复。                     
      这只是吸入给药的一点点归纳。我们初步总结吸入给药的理论包括五项基本原理、五项基本原则，都是以钟院士主编的巨著为根据的，又是在联盟领导的亲切关怀下和众多联盟的专家和老师们的邦助、支持下取得的。吸入给药理论、技术与技巧，应是中国哮喘联盟的一项创新，是中国特色的防治哮喘之路上的重大突破！  如有不妥，请各位老师和同行指导！            
                                        江苏省医学会       陈庆堂