在哮喘恶化的初期增加吸入激素可以预防急性加重吗？

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王长征

重庆，陆军军医大学新桥医院呼吸内科 400037

   哮喘是一种症状多变的慢性疾病，哮喘症状常常在各种诱因刺激下加重。哮喘症状在短期内的突然加重称为哮喘的急性加重或急性发作。哮喘急性加重是影响患者生活质量、导致误工误学、甚至危及生命的重要原因。长期使用哮喘控制药物治疗，可以显著地减少哮喘的急性加重。吸入性激素（ICS）是基本的哮喘控制药物。长期使用ICS可以减少和预防哮喘的急性加重。但并不能完全预防和消除哮喘急性加重。

   如何更好地管理哮喘的治疗，进一步的减少哮喘急性加重，是目前哮喘管理面临的难题之一。过去的研究显示，在哮喘恶化的初期加吸ICS与兼有速效和长效作用的福莫特罗复方制剂可以显著减少随后发生的急性加重。但是，同样的情况下，仅增加ICS的剂量是否也可以预防哮喘急性加重？最近，新英格兰医学杂志发表了2篇有关的研究，引起了一些争议。

   Jackson等[1]对254例5～11岁轻中度持续性哮喘患儿进行了研究。所有患儿既往一年都有过至少1次急性发作，并正在接受低剂量ICS（FP 44μg2吸bid）维持治疗。当出现哮喘控制恶化的早期征象时，即使用缓解药物次数增加、有夜间憋醒需要使用缓解药物，即被判为进入了所谓哮喘管理的“黄区”。随即，他们将被随机分配继续接受相同剂量（低剂量组）或使用5倍剂量（高剂量组FP 220μg 2吸bid）ICS治疗。如果之后出现哮喘发作，以双盲方式给予口服糖皮质激素治疗。研究的主要终点是需要全身激素治疗的重度哮喘急性发作率。需要使用全身激素的重度哮喘急性加重的标准为，使用沙丁胺醇的剂量在6小时内超过6吸入、24h内12吸以上，或连续3天中有2晚出现夜间憋醒，或者需要使用沙丁胺醇8吸以上。

   研究结果显示，高剂量与低剂量两组比较，主要终点指标需要使用全身激素的急性加重和次要终点β受体激动剂使用、首次发作的时间等均无显著差异。文章结论：当出现哮喘恶化的早期指证时使用5倍剂量的ICS，也不能预防随后发生的哮喘急性加重。这个结果有点出乎意料。

   另一项研究是 McKeever等[2]的报道，采用随机、不设盲的对照研究设计，旨在评估患者自我管理过程中，当哮喘控制出现恶化的时候，短期吸入4倍剂量ICS是否能减少重度急性发作的风险，研究为期1年，共纳入1922例成人和青少年哮喘患者，随机将受试者分为两组，区别在于两组患者有不同的自我管理方案。试验组患者要求在出现急性加重的早期症状时加吸4倍剂量的ICS。对照组仅增加支气管舒张药物的使用。主要终点为出现首次重度发作的时间。

   研究结果显示高剂量组有420例（45%）患者在一年内出现重度哮喘发作，而在对照组为484例（52%），调整后风险比为0.81（P=0.002）。结果提示，哮喘在症状恶化初期，通过医师制定的自我管理方案增加ICS剂量4倍可以显著减少随后的急性加重。不过，该研究预期设置两组相差30%以上是有临床意义的差异。而实际最终研究结果的风险仅降低了19%，没有达到预设目标。

    过去的研究证实了，在哮喘病情恶化的初期，增加吸入布地奈德/福莫特罗维可以显著减少以后发生的哮喘急性加重。该治疗方法也被GINA所采用和推荐。但是在哮喘出现症状加重的初期，采用吸入高剂量ICS的方法是否有同样预防和减少急性加重的作用，过去没有报道。以上在新英格兰医学杂志上的两篇报道。对在哮喘病情恶化的初期增加ICS的剂量是否能预防以后发生哮喘急性加重引起了争议。

   在McKeever的研究似乎证明了哮喘自我管理的有效性，通过患者的自我管理，在病情恶化的早期加吸入激素可以减少约20%哮喘加重。当然，这个结果不是太令人满意。而Jackson的研究则完全为阴性结果。该研究不足之处是病例数较少，而且没有肺功能、炎症指标如FeNO、嗜酸性细胞计数等客观指标。判断急性加重完全依靠患儿使用缓解药物的次数来判断。而患儿何时应该使用缓解药物也没有客观指标，完全凭个人感觉。因为缺乏客观指标，所以，不知道使用高剂量和低剂量ICS组之间的气道炎症、肺功能是否有差异。而后，使用的全身激素是否都是必须的。从这项研究的结果，也联想到了“SMART”治疗策略减少急性加重的作用，是否就完全是支气管扩张剂的作用，因为在“SMART”治疗中增加的ICS剂量不多，还不到4倍。但从“SMART”的一系列研究结果看，ICS和LABA都在其中起了自己的作用。

   虽然McKeever研究是一个阳性结果，但结果还是不理想。而且试验设计是开放性的研究，还不能完全排除“安慰剂”效应。因为，如何在哮喘恶化的早期，及时识别，给予兼顾有效性、便利性和经济性的最佳治疗方案，从而预防随后出现的急性加重，仍需要更多的研究来解决。

参考文献

[1] JacksonDJ, Bacharier LB, Mauger DT, et al. Quintupling inhaled glucocorticoids toprevent childhood asthma exacerbations. N Engl J Med 2018; 378: 891-901.

[2] McKeever T, Mortimer K,Wilson A, et al. Quadrupling inhaled glucocorticoid dose to abort asthmaexacerbations. N Engl J Med 2018; 378: 902-10.

[3] Bardin P G. Escalating Inhaled Glucocorticoids toPrevent Asthma Exacerbations. NEngl J Med 2018;378:950.

沛智

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