慢性鼻炎/鼻窦炎相关性咳嗽：争议与存在的问题

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                                                          王长征

                     （第三军医大学新桥医院呼吸内科研究所，重庆400037）

   慢性咳嗽是呼吸内科门诊常见的患者就诊原因。由于慢性咳嗽涉及的病因较为复杂，常常被误诊和误治。近年国内外都有慢性咳嗽的诊治指南发表[1,2]，指导慢性咳嗽的诊治。 慢性咳嗽的病因除呼吸系统疾病外，还与非呼吸系统疾病有关。常见病因有咳嗽变异性哮喘、慢性鼻炎/鼻窦炎、胃食道反流、嗜酸细胞性支气管炎等。这些病因在不同的报道相差比较大，这与诊断方法、地理环境、种族等许多因素有关。过去多数报道的上气道疾患相关的咳嗽约占慢性咳嗽病因的20-40%，是慢性咳嗽最常见的病因之一[3]。

   一、慢性鼻炎/鼻窦炎与慢性咳嗽的关系

   与慢性咳嗽有关的上气道疾病主要是慢性鼻炎/鼻窦炎，提出慢性鼻炎/鼻窦炎与慢性咳嗽有关的证据，主要来自Irwin等学者[4,5]早期的非随机对照临床研究。该研究对伴有鼻炎/鼻窦炎的慢性咳嗽患者给针对鼻后滴流(PND)的特异性治疗（抗组胺药/减充剂）有效地缓解了咳嗽症状。而且，一些基于大规模人群的队列研究也显示，鼻炎是形成慢性咳嗽独立的危险因素[6]。尽管这样的结论得到了一些学者的赞同，也写入了美国、欧洲和中国的咳嗽指南。但慢性鼻炎/鼻窦炎与慢性咳嗽的关系也一直存在争议[7]。不少人对此提出质疑，认为最初的这些研究都不是随机对照的临床研究，其可靠性不强。O‘Hara等研究发现，89%慢性鼻炎/鼻窦炎患者有PND，但仅21%患者咳嗽。表明慢性鼻炎/鼻窦炎患者普遍有PND症状，但有慢性咳嗽的比例很低。似乎，鼻后分泌物不是咳嗽具有充足理由的病因。

   Macedo等[8]对21例PND患者给予鼻用激素、抗胆碱能药物(ipratropium)和抗组胺药(azelastine)进行了一项开放的自身对照观察研究。结果显示，治疗后咳嗽评分显著改善 (p < 0.05),  同时，流涕、鼻内镜下的鼻部评分也得到显著改善。然而，PND和鼻部卡他症状均无显著改善，辣椒素咳嗽敏感性也无显著改善。该研究表现，针对慢性鼻炎的治疗可以改善咳嗽的同时部分改善鼻部症状。但PND症状并没有呈现与咳嗽改善相一致的变化。

   慢性鼻炎/鼻窦炎相关性咳嗽过去称为“鼻后滴漏综合征”。但以后发现PND不能完全解释慢性鼻炎/鼻窦炎相关性咳嗽的发生机制。因此，2006年美国胸科医师学院（ACCP）修定慢性咳嗽指南时，将其更名为“上气道咳嗽综合征”(Upper airway cough syndrome,UACS)[9]。我国的咳嗽指南也将其称为“UACS”。而欧洲的咳嗽指南[10]认为，慢性鼻炎/鼻窦炎不管是否伴有PND都可以导致慢性咳嗽，因此将鼻炎/鼻窦炎作为慢性咳嗽的原因之一。从这里也可以看出目前国际上对慢性鼻炎/鼻窦炎相关性咳嗽的认识还不统一，有关疾病的命名就存在不同的看法。

   二、发病机制

   慢性鼻炎/鼻窦炎导致慢性扩大的发生机制仍不完全清楚，可能与以下几个方面有关：

   1、PND  鼻部炎症分泌物滴流到咽喉部，刺激咽喉部的咳嗽受体，通过传入感觉神经引起咳嗽，称为“PND”。通过针对鼻炎/鼻窦炎的治疗后，PND症状和咳嗽均同时显著改善，提示PND可能是部分具有PND患者的慢性咳嗽原因。但如上所述，PND并不能完全解释慢性鼻炎/鼻窦炎导致的慢性咳嗽。

   2、咳嗽高敏感性  有学者认为咳嗽的高敏感性是一种“可塑”的病理生理现象。长期的慢性炎症刺激导致咳嗽敏感性升高，而咳嗽敏感性升高使患者易于对各种刺激产生咳嗽反应，因此，咳嗽高敏感性与慢性咳嗽的形成有关。这种学说的证据来自，研究发现过敏性鼻炎患者在花粉季节的咳嗽敏感性明显升高，而咳嗽敏感性又与患者的症状明显相关。国内陈如冲等[11]的研究也发现UACS患者对辣椒素的咳嗽敏感性显著高于健康对照。但UACS患者的辣椒素咳嗽敏感性与健康对照人群的重叠很大，不象气道高反应性可以很好地区别哮喘和正常人群。我们的研究显示[12]，UACS患者的辣椒素咳嗽激发试验的阳性率仅为62.9%,而健康对照组也有47.4%的阳性率。所以，咳嗽高敏感性也只能解释部分慢性咳嗽的机制。

   3、鼻腔和鼻窦的炎症刺激  慢性鼻炎/鼻窦炎的炎症反应直接刺激鼻腔和鼻窦的感觉神经，传入咳嗽中枢，导致咳嗽反射。但动物实验中发现直接刺激鼻腔仅导致喷嚏等鼻部症状，并不导致咳嗽。

   4、炎症分泌物的微量误吸鼻部的炎症反应导致少量炎症分泌物的误吸，微量误吸的炎症分泌物刺激气管-支气管导致咳嗽。这种假说更多是推测，科学证据并不多。

   三、诊断

   UACS的诊断目前仍缺乏客观、明确的诊断标准。ACCP提出的诊断标准[8]为，结合患者的症状、体征、放射学检查和针对上气道疾病的特异治疗反应，可以做出UACS相关性咳嗽的诊断。我国的咳嗽指南[1]提出的诊断标准与美国ACCP基本一致，即有慢性鼻炎/鼻窦炎的基础疾病病史和症状、结合过敏原检查、放射学影像及特异性治疗反应进行诊断。在这个诊断标准中，所有指标都不是可以客观测量的指标。

   因为UACS患者咽喉部的症状和体征都缺乏特异性，不能作为主要的诊断标准。美国ACCP提出第一代抗组胺药和血管收缩剂治疗有效是诊断的重要依据。如果患者有明确的上气道疾病，通过针对性的治疗有效，可以诊断为UACS。ACCP提出的这条诊断标准本身就没有强有力的询证医学证据。第一代抗组胺药和血管收缩剂主要针对PND，而我们已经知道PND并不能完全解释慢性鼻炎/鼻窦炎导致咳嗽的机制。

   过去国外对慢性咳嗽病因的调查研究可以看出，不同的研究慢性鼻炎/鼻窦炎所占的比例差异非常大，从8%-58%不等[10]。这本身就说明了一个问题，即诊断标准的不统一，是导致不同研究差异很大的关键原因。

   鼻窦CT检查是诊断慢性鼻窦炎很重要的影像学检查工具。Pratter等[13]纳入36例慢性咳嗽伴有慢性鼻窦炎CT征象的患者，给予针对鼻窦炎的治疗 。结果仅有29%的鼻窦黏膜增厚患者咳嗽症状缓解。该结果说明并不是所有慢性鼻窦炎均与咳嗽有关。

   四、治疗

   如果怀疑慢性鼻炎/鼻窦炎是慢性咳嗽的病因，那么针对病因的治疗是其关键。 然而目前几乎没有设计良好的随机对照研究来证实治疗的疗效。ACCP推荐诊断为UACS相关性咳嗽，或疑似UACS的患者都可以进行经验性的治疗。 针对慢性鼻炎/鼻窦炎的特异性治疗后咳嗽缓解是帮助诊断最重要的依据。由于慢性鼻炎/鼻窦炎的诊治需要耳鼻喉科专科的协作。呼吸科医师也需要了解一些慢性鼻炎/鼻窦炎的诊治的基本原则和方法才可以更好的处理慢性鼻炎/鼻窦炎相关性的咳嗽。

   总之，目前对鼻炎/鼻窦炎相关性的咳嗽或UACS仍存在不少争议，在诊断和治疗方面都缺乏充分的询证医学证据，尤其是诊断还缺少公认、统一的标准，仍需要更多设计良好的临床研究来验证。

参考文献

1.  中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南［J］. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32 (6) : 199 - 201.

2.  IrwinRS, Baumann MH,Bolser DC,et al.Diagnosis and Management of Cough: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2006;129(1_suppl):1S-23S

3.  Chung KF, Pavord ID.Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 2008; 371: 1364–74

4.  Irwin RS,et at.Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis, 1990;141(3):640-7.

5.  Poe RH，et al,Chronic persistent cough. Experience in diagnosis and outcome using an anatomic diagnostic protocol. Chest. 1989 ;95(4):723-8.

6.  Guerra S, Sherrill DL, Baldacci S, et al. Rhinitis is an independent risk factor for developing cough apart from colds among adults. Allergy 2005;60:343-9.

7.  Birring SS, Controversies in the Evaluation and Management of Chronic Cough, Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 708–715

8.  Macedo P, Saleh H,Torrego A et al. Postnasal drip and chronic cough:A open interventional study.Respir Med,2009;103:1700-05

9.  Pratter M R. Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (previously referred to as postnasal drip syndrome): ACCP evidence-based clinical practice guidelines,  Chest , 2006, 129(1 Suppl):63S–71S.

10. Morice AH and committee members. The diagnosis and management of chronic cough.Eur Respir J 2004; 24: 481–492

11. 陈如冲, 刘春丽； 罗炜等，慢性咳嗽常见病因之间咳嗽敏感性的差异,中国呼吸与危重监护杂志，2013;12:384-9

12. 张巧，马千里,龙舟等，不同病因咳嗽患者的咳嗽敏感性测定，第三军医大学学报，2011;21:2286

13. Pratter MR, Bartter T, Lotano R. The role of sinus imaging in the treatment of chronic cough in adults.Chest. 1999 ;116(5):1287-91.

greatsea

谢谢王教授的讲解。