ERS 2010：哮喘研究进展

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ERS 2010：哮喘研究进展王 刚成都，四川大学华西医院  610041 　　第20届欧洲呼吸学会年会(The European Respiratory Society 20th  Annual Congress)于2010年9月18日-22日在西班牙巴塞罗那召开，来自120多个国家和地区的19000多名代表参加了会议。本届会议共收到6711篇论文，接受6540篇。现将哮喘方面的主要内容介绍如下。　　一、哮喘基因：新近研究显示基因YKL-40和哮喘关联，但在基因CHI3L1与哮喘之间是否存在联系还有争议。丹麦一项研究纳入1921例患者，其中1137例为哮喘，415例仅有鼻炎，另设275例对照。对所有1921例患者都进行了基因分型并记录病情程度和治疗，对1041例患者进行外周血YKL-40水平测定，对所有患者进行皮肤点刺试验，肺功能测试及支气管激发试验（以乙酰甲胆碱为激发药物）。该研究结果显示，血浆YKL-40水平与哮喘的严重度呈正相关，YKL-40与CHI3L1基因（rs 450982）CC基因型亦呈正相关，但CHI3L1基因与哮喘间没有此种联系。关于基因YKL-40与哮喘不同表型间的联系尚需进一步研究。现有证据表明，儿童时期接触动物可降低成年后罹患哮喘和过敏症的风险。芬兰一项历时31年的随访研究，探讨基因与环境的交互关系，研究发现，儿童期接触动物具有保护性，但对于湿疹和枯草热未发现明显的基因-环境交互关系，仅发现修饰过敏症-牛间关系的2个基因区域。相反，有3个基因区域修饰哮喘-宠物的关系，7个基因区域修饰哮喘-牛的关系。就整个基因组而言，该研究发现了反映儿童期接触动物与哮喘交互作用更多的基因区域，该结果对目前过敏性症状卫生假说是一极大挑战。　　二、哮喘监测：呼出气一氧化氮（exhaled nitric oxide, eNO）常用来监测气道炎症，但有研究指出，种族和其他因素可能干扰eNO的作用。美国Tam等的研究旨在比较eNO>15 ppb 与白种人、亚裔人、混合种族和其他种族哮喘诊断的相关性。结果发现，eNO>15 ppb与亚裔哮喘受试者和吸烟者无明显的相关性。成年人通过诱导痰监测气道炎症指导治疗可改善哮喘的控制，但因诱导痰（sputum induction）技术问题而并未常规用儿童。一项回顾性研究指出，大多数重症哮喘儿童可获得足够的诱导痰标本，而此技术只需在诱导痰实验室完成即可；痰嗜酸粒细胞增多（>3%）可见于66%的重度哮喘儿童；用诱导痰的方法监测重症哮喘儿童的临床价值还需要进一步确立。　　肺功能是诊断、监测和指导哮喘治疗的重要工具。一项关于妊娠哮喘严重程度与生活质量关系的研究指出，妊娠哮喘患者会报告更为严重的哮喘症状和较低的生活质量，如未用客观的肺功能评价指标，哮喘严重程度在妊娠哮喘中可能被高估。肺功能波动分析（fluctuation in lung function）可用于阐释肺功能的历时变化，且为哮喘特征描述提供一种新方法。Thamrin等应用肺功能波动分析，在6个月内每日检测两次的峰流速（PEF）波动采用代表与过去肺功能关联强度的α表示，并做α与平均PEF%预计值散点图。轻-中度（mild-moderate）和重度(severe)哮喘患者采用最新GINA指南进行分组。结果发现α与平均PEF%预计值是哮喘控制的显著决定因素，且发现与重度哮喘比较，在轻中度哮喘中效应更强。此外，发现仅α系决定轻中度哮喘急性发作的决定因素，仅PEF%预计值确定重度哮喘的急性发作。研究结果表明，肺功能波动分析为定义重度或轻-中度哮喘分型提供了一新标准。COPD和哮喘具有相似的一些临床特征，一项横断面研究通过一种电子鼻检测呼出气分子组分以鉴别COPD和哮喘，结果发现该方法在鉴别COPD和哮喘方面显示出较高的敏感性和特异性，为阻塞性肺病提供了极有价值的鉴别诊断方法。　　三、哮喘预防和治疗：哮喘治疗目标是达到哮喘的完全控制，2006年全球哮喘防治创议（GINA）通过评估典型临床症状特征来定义哮喘的完全控制，却未涉及标志哮喘的气道炎症评估。Broekema等发现哮喘完全控制不完全是通过评估特征性临床症状，还与炎症的直接和间接标志物相关，且与哮喘生活质量密切相关。德国一项随机双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验验证Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）9激动剂CYT003-QbG10治疗持续过敏性哮喘的安全性及有效性，CYT003-QbG10是免疫调节TLR-9激动剂，它表面由蛋白外壳组成，其内充满着CpG寡核苷酸G10，主要修饰哮喘或鼻炎的过敏状态。该研究结果发现，在哮喘撤减吸入糖皮质激素过程中，QbG10能改善哮喘的FEV1和相关症状。在重症哮喘患者中合并症相当普遍，且后者可能会导致哮喘控制不佳。有关重症哮喘合并症的诊断程序与已知症状的相关性研究显示，已知症状的鼻窦炎、焦虑症、抑郁症足以被正确诊断，但胃食管反流、声带功能不良往往未予以足够重视而漏诊。在重度哮喘患者中，鼻窦炎、焦虑症、抑郁症已受到足够重视而给予特殊治疗，而胃食管反流、声带功能不良则需通过系统评估而成为寻找未控制哮喘原因。我们完成的一项进行随访观察12月的前瞻性队列研究旨在探讨负面心境状态对哮喘结局的影响。共纳入297例哮喘患者，根据医院焦虑和抑郁量表（hospital anxiety and depression scale, HADS）将受试者分为哮喘合并焦虑患者、哮喘合并抑郁患者、哮喘既合并焦虑又合并抑郁的患者及单纯哮喘患者（n=91）共四组，经Logistic回归模型分析，发现存在负面心境状态受试者有较高的非计划门诊（HR=1.97）和急性发作需急诊（HR=7.49）的风险，抑郁会增加哮喘急性发作（HR=1.06）和非计划门诊（HR=2.33）风险，且还发现抑郁和焦虑的交互作用会增加非计划门诊（HR=2.03）及急性发作需急诊（HR=4.67）的风险。该研究表明，哮喘目前的负面心境状态与未来风险及临床结局相关。　　维生素D（VitD）具有一定的免疫调节作用，但与哮喘关系尚不清楚。荷兰Mommers等的研究表明，婴幼儿时期适当补充VitD与学龄期哮喘的发生呈负相关，婴幼儿时期补充足够的VitD可降低入学后哮喘发生的风险，因此VitD可作为哮喘预防或治疗的一种有效手段。宠物尤其是狗的暴露是儿童性哮喘发生的保护性因子，但有研究显示在出生后2年内的宠物（如狗）暴露对哮喘的发生没有影响。新近欧洲完成的一项纵向队列研究（GA’LEN项目）显示，10岁前的宠物（如猫或狗）暴露对哮喘的发生亦无明显影响。鉴于此结果，研究者认为，卫生保健当局不应推荐避免或暴露宠物作为儿童期哮喘发生的主要预防手段。大多数用于评估口服糖皮质激素或ICS使用与后囊下白内障风险的研究属于横断面设计且存在ICS剂量信息不完整。Pedersen等完成的一项前瞻性研究发现，哮喘儿童接受吸入布地奈德（385ug/d，15.7年）的治疗，与成年后眼内压改变及白内障的发生等任何的不良结局无明显相关性。四、哮喘流行病学：法国国家职业性哮喘的监察项目（ONAP programme），回顾了过去10年职业性哮喘在发病率和分布范围的变化。结果显示，从1998至2008年，职业性哮喘年龄保持相对稳定（约37岁），女性职业性哮喘的比例明显上升，尤其是清洁工人比例和数量上升显著。这些数据表明，清洁工罹患职业性哮喘成为一个日渐增加的负担，该人群已确定为主要预防目标。另一项关于电焊工鼻炎与哮喘的研究发现，电焊工作与哮喘症状、非感染性鼻炎、常年性鼻炎、成人发生的鼻炎具有相关性；尽管在增加职业暴露后，哮喘症状出现更加频繁，而在鼻炎中未发现类似结论。加拿大Carlsten等完成的一项关于停止职业暴露后职业性哮喘患者全身炎症是否持续存在的研究发现，在停止职业环境暴露后，尽管改善了肺功能，且每年FEV1的下降接近正常健康人，与西部红雪松哮喘（WRCA）相关的持续性损害与外周血Th1细胞因子γ-干扰素相关。

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