靶向过敏性哮喘发病机制的治疗进展

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谢华
北部战区总医院 110016

   哮喘是一种复杂、部分遗传的疾病，具有显著的异质性。其发展受到遗传和环境因素的影响。最常见、最典型的哮喘亚型是过敏性哮喘，其主要特征是2型气道炎症。过去60年来，工业化国家中哮喘患病率显著增加。尽管导致这种现象的机制尚不完全清楚，但环境污染物的增加可能起到一定作用。人们认为，哮喘的发生可能是由于保护性和有害生活方式以及环境因素之间的平衡发生不利变化，包括受到保护性共生微生物和感染病原体的暴露，共同导致气道上皮细胞受损和屏障完整性破坏。上皮细胞释放的细胞因子是针对无害过敏原的2型免疫反应的主要驱动因素之一，最终导致2型T辅助细胞(TH2)、2型先天性淋巴细胞(ILC2)、M2巨噬细胞和嗜酸性粒细胞对肺组织的浸润[1]。
   1.过敏性哮喘与巨噬细胞极化   
   巨噬细胞的极化状态对哮喘的发病机制至关重要，因为不同的信号会导致巨噬细胞极化为经典激活状态或选择性激活状态[2]。调整巨噬细胞的状态可能有助于治疗哮喘和其他过敏性疾病。研究表明，重新编程或“训练”这些细胞可以提高其对损伤的应对能力。最近的研究探讨了过敏性哮喘中巨噬细胞训练的免疫机制。结果显示，巨噬细胞在过敏性气道炎症中表现出特定的反应，这可能成为哮喘治疗的潜在靶点[3]。
   2.过敏性哮喘中的线粒体信号通路
   线粒体作为细胞内重要的细胞器，在调控细胞信号通路方面发挥关键作用，涉及与先天和获得性免疫系统、细胞分化、生长、凋亡、自噬以及各种疾病中缺氧应激反应相关的信号通路。肺是氧气充足的器官，线粒体通过感知和处理氧气来产生ROS，激活促炎信号通路。哮喘的病理生理过程与线粒体功能障碍密切相关，导致ATP合酶活性下降、氧化应激增加、细胞凋亡诱导和钙稳态异常。线粒体缺陷在肺纤维化和气道结构变化的促进中发挥重要作用。确定线粒体治疗的靶点有助于修复线粒体功能障碍，逆转哮喘相关的病理变化和肺部结构改变[4]。
   3.血小板在过敏性哮喘中的新作用
   研究发现动物模型和过敏性哮喘患者显示血小板异常激活并在肺部聚集。血小板可与其他免疫细胞相互作用，释放生化介质促进过敏致敏和气道炎症反应，其缺乏可能减轻过敏性哮喘的病理特征和症状。然而，血小板在过敏性哮喘中的综合作用尚未完全明了，因此使用抗血小板药物治疗过敏性哮喘的效果有待验证[5]。
   4.过敏性哮喘的治疗靶点
   哮喘是由基因-环境交互作用引起的异质性、复杂性疾病，表现为不同的临床表型、炎症和重塑。哮喘为气道慢性炎症，Th2 免疫反应在哮喘病理生理学中扮演重要角色。调节细胞信号通路的靶向治疗可作为治疗哮喘新药的有效策略。可作为治疗靶点的潜在分子途径包括IL-4-IL-13-JAK-STAT-MAP激酶、脂联素-iNOS-NF-κB、PGD2-CRTH2、IFNs-RIG、Wnt/β-连环蛋白-FAM13A、FOXC1-miR-PI3K/AKT、JNK-Gal-7、Nrf2-ROS、Foxp3-RORγt、CysLTR、AMP、Fas-FasL、PTHrP/PPARγ、PAI-1、FcɛRI-LAT-SLP-76、Tim-3-Gal-9、TLRs-MyD88、PAR2 和 Keap1/Nrf2/ARE。治疗药物可通过干预上述途径之一或多条来治疗哮喘[6]。
   尽管近几十年来哮喘治疗有所进步，但仍然面临挑战。专家建议将哮喘描述为症状，2型炎症是关键机制，哮喘控制需要个性化药物干预和避免触发因素。监测症状、保持肺功能和检测不良反应至关重要。微生物组在免疫系统和炎症调节中扮演重要角色。肠肺轴强调肠道微生物与肺部的相互作用。生态平衡失调和肠道微生物紊乱是过敏性哮喘发生和严重程度的推动因素。动物模型揭示了短链脂肪酸等代谢物如何影响哮喘发展。免疫细胞区室基因表达的表观遗传调控是一个重要研究课题[7]。
   对于难以控制的哮喘患者，过敏原特异性免疫疗法和新的靶向疗法提供了多种治疗选择[8]。过敏原免疫疗法（AIT）已被证明有效治疗过敏性鼻炎和哮喘，通过增强对特定过敏原的耐受性。这种疗法对减轻哮喘症状特别有益。因此，对于有过敏史的哮喘患者，免疫疗法是一个值得考虑的选择。近期研究表明，针对屋尘螨的免疫疗法长期有效，强调了其在防治过敏中的重要性。因此，在适合的患者群体中，应更广泛地采用AIT[9-11]。

参考文献
1.Komlósi ZI, van de Veen W, Kovács N, et al. Cellular and molecular mechanisms of allergic asthma. Mol Aspects Med. 2022. 85: 100995.
2.Saradna A, Do DC, Kumar S, Fu QL, Gao P. Macrophage polarization and allergic asthma. Transl Res. 2018. 191: 1-14.
3.Lechner A, Henkel F, Hartung F, et al. Macrophages acquire a TNF-dependent inflammatory memory in allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2022. 149(6): 2078-2090.
4.Qian L, Mehrabi Nasab E, Athari SM, Athari SS. Mitochondria signaling pathways in allergic asthma. J Investig Med. 2022. 70(4): 863-882.
5.Yue M, Hu M, Fu F, Ruan H, Wu C. Emerging Roles of Platelets in Allergic Asthma. Front Immunol. 2022. 13: 846055.
6.Athari SS. Targeting cell signaling in allergic asthma. Signal Transduct Target Ther. 2019. 4: 45.
7.Yip W, Hughes MR, Li Y, et al. Butyrate Shapes Immune Cell Fate and Function in Allergic Asthma. Front Immunol. 2021. 12: 628453.
8.Papadopoulos NG, Miligkos M, Xepapadaki P. A Current Perspective of Allergic Asthma: From Mechanisms to Management. Handb Exp Pharmacol. 2022. 268: 69-93.
9.Virchow JC, Pfaar O, Lommatzsch M. Allergen immunotherapy for allergic asthma. Allergol Select. 2024. 8: 6-11.
10.Ankermann T, Brehler R. Allergic asthma: An indication for allergen immunotherapy. Allergol Select. 2023. 7: 33-38.
11.Diamant Z, van Maaren M, Muraro A, Jesenak M, Striz I. Allergen immunotherapy for allergic asthma: The future seems bright. Respir Med. 2023. 210: 107125.