警惕哮喘3步曲 哮喘-重症哮喘-频死性哮喘

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谢华
北部战区总医院 110016

   支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸系统常见疾病,患病率高,经济负担重,严重影响了人民的健康。哮喘的危害是根据病情轻重和发现早晚来决定。轻度哮喘自身无明显不适，仅频发咳嗽和突发突止，可自行缓解或经服药后缓解。重症哮喘，发作后短时间内出现缺氧、气喘、呼吸困难，查血气时会有严重缺氧、二氧化碳潴留的情况，频死性哮喘处理不当可危及生命。哮喘的潜在风险较高，加强患者对哮喘的认识，在发病期或缓解期进行早诊断、早治疗，警惕哮喘3步曲：哮喘发展成为重症哮喘，甚至频死性哮喘。广大医护人员需要通过不断认真学习和反复临床实践，掌握哮喘诊治最新进展，更好的为哮喘患者健康保驾护航。
   一、哮喘
   2020版中国指南典型哮喘诊断标准包括2部分：
   典型哮喘的临床症状和体征：
   ①　反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关；
   ②　发作时及部分未控制的慢性持续性哮喘，双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长；
   ③　上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。
   可变气流受限的客观检查
   (1) 支气管舒张试验阳性（吸入支气管扩张剂后，FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200 ml）；
   (2) 呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率＞10%，或PEF周变异率>20%
   (3) 抗炎治疗4周后与基线比较 FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200 ml（除外呼吸道感染）；
   (4) 支气管激发试验阳性；一般应用吸入激发剂为乙酰甲胆碱或组胺，通常以吸入激发剂后FEV1下降≥20%，判断结果为阳性，提示存在气道高反应性。
     符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷及咳嗽[1]。
   二、重症哮喘(severe asthma)
   哮喘具有明显的异质性和复杂的病理生理表现。重症哮喘表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，造成严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。
   2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ESR/ATS）指南[2]，将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。
   我国“重症哮喘诊断与处理中国专家共识 2017”将重症哮喘分为以下2种情况：一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制；另一种情况为第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗。前一种情况称作为单纯重症哮喘，后一种情况称作为重症难治性哮喘（severe refractory asthma）[3]。
   符合重症哮喘定义者，预示着患者具有高度的未来风险, 即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作和肺功能损害）和药物不良反应的风险[4]。
   重症哮喘未控制的常见特征：（1）症状控制差： ACQ>大于1.5，ACT<20，或符合GINA定义的未控制；（2）频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3天以上）；（3）严重急性发作：前一年至少1次住院、进入ICU或需要机械通气；（4）持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限（FEV1< 80%预计值，FEV1/FVC<正常值下限）；（5）高剂量ICS或全身性激素 （或其他生物制剂）可以维持控制，但只要减量哮喘就会加重[3]。
   针对于重症哮喘提出以下几种可能的临床表型[3]：
   1. 早发过敏性哮喘：起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄截断值，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于此表型。
   2. 晚发持续嗜酸粒细胞炎症哮喘：持续的气道嗜酸粒细胞炎症多见于晚发持续嗜酸粒细胞炎症哮喘表型，此类患者成人晚发起病，起病时往往病情较严重，多合并鼻窦炎、鼻息肉病史。
   3. 频繁急性发作哮喘：此种表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分为两种类型。I型一般是指在尽管应用大剂量ICS情况仍存在较大的呼气峰流速变异率（PEFR>40%），常见于15-55岁女性患者，多有过敏疾病病史及皮肤点刺试验阳性。II型一般是指在哮喘控制良好的情况下，无明显先兆突然急性发作，并迅速进展、威胁生命。
   4. 持续气流受限哮喘：此种表型的哮喘患者肺功能损害更显著，部分患者可逐渐发展成“固定的”或“持续存在的”气流受限。。
   5. 肥胖相关哮喘：肥胖被认为是哮喘的危险因素，其影响哮喘气道炎症及控制水平。
   三、频死性哮喘（near fatal asthma，NFA）
   NFA的定义为严重哮喘急性发作至少符合以下一项：（1) 呼吸暂停；（2) 需要机械通气；（3) 高碳酸血症 PaCO2> 50 mmHg 或呼吸性酸中毒。
如患者死亡则为致死性哮喘（fatal asthma）。对比发现可以认为NFA 基本等同于急性危重型哮喘。
   NFA 可分为速发型（rapid onset asthma, ROA）和迟发型（slow onset asthma, SOA）。
   ROA 定义为患者先前比较稳定而在2 小时内发展为重症。以 2 小时作为 cut-off 值，是因为研究发现速发型与迟发型涉及不同的病理机制，其临床特征也有明显不同[5]。

   NFA 是一种异质性的疾病，其中不同患者的临床特征可能共存（如呼吸困难低知觉或对某些肺过敏原(链格孢菌，大豆)敏感的患者中的快速发作的 NFA、与月经周期有关的 NFA（脆性哮喘））。了解这些表型以及适当和具体的管理策略可以降低 NFA 患者的发病率和死亡率[6]。在所有致命事件的80-85% 中，发现了一种表型，即与严重和控制不佳的哮喘患者逐渐恶化相关的嗜酸性粒细胞炎症[7]。

   四、防治策略

   自20世纪80年代以来，哮喘死亡率有所下降。2005年全球有22.5万人死于哮喘，预计到2030年将有43万人死于哮喘。2013年至2015年意大利发现23例哮喘死亡病例，大多数患者有特应性反应，死于夜间和周末。确定的可能的危险因素包括对交链孢菌的敏感、以前接近致命的哮喘发作和对该疾病的不正确治疗。哮喘死亡率仍然是疾病管理中的一个关键问题，特别是在青少年中。治疗不充分和依从性不足似乎不仅与哮喘无法控制有关，而且还与哮喘死亡率有关[8]。

   （一）重视危重症哮喘的高危因素[1]：
   1.曾经有过气管插管和机械通气濒于致死性哮喘的病史；
   2.在过去 1 年中因为哮喘发作而住院或急诊；
   3.正在使用或最近刚停用口服激素；
   4.目前未使用吸入激素（ICS）；
   5.过分依赖短效 β2 受体激动剂（SABA），特别是每月使用沙丁胺醇 (或等效药物) 超过1支；
   6.有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；
   7.用药依从性差；
   8.有食物过敏史。
   （二）监测、治疗和控制NFA

   NFA患者死于其疾病的风险增加。应该激励治疗医师、卫生专业人员和患者更积极地监测、治疗和控制这种高风险类型的哮喘。(1)有哮喘气管插管病史，(2)急性呼吸性酸中毒(pH < 7.35)或呼吸衰竭，(3)两次或两次以上急性气胸或纵隔气肿，(4)两次或两次以上急性重度哮喘发作，尽管使用长期口服皮质类固醇和其他抗哮喘药物。NFA有两种主要的表型: “亚急性”恶化和“超急性”恶化。“治疗”急性重症哮喘的最佳方法是在发生之前3-7天(即症状发作或呼吸功能改变) ，并通过减少症状优化哮喘的控制，增加“不良感知者”的基线呼吸状态。医生和保健专业人员应该认识到药物治疗的局限性，以及解决不依从性，精神疾病和社会经济问题[9]。

   (三）体外膜氧合(ECMO)

   NFA是一种危及生命的疾病，代表了哮喘最严重的临床表型，并可发展为致命性哮喘。NFA 患者对常规药物治疗反应不足，需要采取紧急干预措施，通过有创机械通气提供充足的氧合。虽然机械通气是一种潜在的挽救生命的干预措施，它可能会导致肺损伤，气压创伤，并由于高通气设置导致血液动力学不稳定。ECMO为 NFA 患者提供充分的呼吸支持和充分的气体交换，提高生存率[10]。需要 ECMO 支持哮喘持续状态的儿童的结果数据很少，一项研究报告生存率接近85%[11]。德克萨斯儿童医院ICU接受ECMO（n = 12)或异氟醚（n = 8)支持的哮喘患者，治疗后所有患者均存活至出院。ECOM组减少支气管扩张剂的药物使用[12]。提示ECMO可以在呼吸衰竭期间提供足够的气体交换，提高哮喘治疗成功率。

参考文献
1.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，支气管哮喘防治指南(2020年版)，中华结核与呼吸杂志，2020,43（12）：1023-1048.
2.Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J, 2014,43(2):343-373.
3.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 中国哮喘联盟，重症哮喘诊断和处理中国专家共识，中华结核和呼吸杂志2017，11（40）:813-829
4.林江涛, 赵青. 重度哮喘的诊断、评估和个体化治疗.中华医学杂志,2015,95(38):3088-3090.
5.D'Amato G, Vitale C, Lanza M, Sanduzzi A, Molino A, Mormile M, Vatrella A, Bilò MB, Antonicelli L, Bresciani M, Micheletto C, Vaghi A, D'Amato M. Near fatal asthma: treatment and prevention. European Annals of Allergy and Clinical Immunology, 2016, 48(4): 116-122.
6.Serrano-Pariente J, Plaza V.Near-fatal asthma: a heterogeneous clinical entity.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;17(1):28-35.
7.Lajunen K, Kataja J, Jartti T, Peltoniemi O, Tervonen M, Elenius V. Dexmedetomidine with continuous salbutamol inhalation in the treatment of paediatric near-fatal asthma.Acta Paediatr. 2022 Sep;111(9):1804-1805.

8.Vianello A, Caminati M, Crivellaro M, El Mazloum R, Snenghi R, Schiappoli M, Dama A, Rossi A, Festi G, Marchi MR, Bovo C, Canonica GW, Senna G.Fatal asthma; is it still an epidemic? World Allergy Organ J. 2016 Dec 14;9(1):42.

9.Greenberger PA.Potentially (near) fatal asthma.Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):403-405.

10.Manasrah N, Abdelazeem B, Al Qasem S, Kandah E, Chaudhary AJ.Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO): A Life Saver in Near-Fatal Asthma.Cureus. 2021 Dec 2;13(12):e20117.

11.Medar SS, Peek GJ, Rastogi D.Extracorporeal and advanced therapies for progressive refractory near-fatal acute severe asthma in children.Pediatr Pulmonol. 2020 Jun;55(6):1311-1319.

12.Custer CM, O'Neil ER, Paskaradevan J, Rissmiller BJ, Gazzaneo MCChildren with Near-Fatal Asthma: The Use of Inhaled Volatile Anesthetics and Extracorporeal Membrane Oxygenation..Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2022 Dec;35(4):170-173.