肥胖影响哮喘的多种途径

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丁伊人 姚欣
南京医科大学第一附属医院 210029

   肥胖和哮喘是常见的、严重影响生活质量的疾病。肥胖是哮喘的危险因素，并可与哮喘伴发。这里总结近年来肥胖与哮喘相关方面的研究，概括肥胖对哮喘的影响途径。肥胖可通过影响肺功能；影响哮喘相关炎症反应；影响哮喘相关基因位点；影响肠道菌群等多种途径增加哮喘发病率和严重程度。通过对这些途径的了解和研究，为肥胖的哮喘患者的治疗提供新的思路与方向。

   1. 引言
   哮喘是一种具有异质性的慢性气道炎症性反应，表现为喘息、气短、胸闷、咳嗽的症状。肥胖通常通过体重指数(BMI)≥30kg/m2来定义。一项前瞻性流行病学研究量化了成人体重指数(BMI)与哮喘发病率之间的关系，并得出结论，个体超重越多，他们患有哮喘的可能性就越大。[1]
   
   2. 肥胖对哮喘的影响途径
   2.1. 影响肺功能
   由于肥胖患者纵膈和腹腔中的脂肪沉积，导致膈肌向下运动和胸壁的向外运动受到限制，肺组织顺应性降低，加重如呼吸困难，喘息等呼吸道症状[2]。此外，肥胖患者的所有肺功能指标均下降，主要表现在FEV1、FVC、FEV1/FVC、FRC上，并且在对超重和肥胖受试者的比较中发现肥胖受试者的肺功能较超重者进一步降低。[3]

   2.2. 影响哮喘相关炎症反应
   在肥胖个体中可发现瘦素水平上调，瘦素是一种可以调节食欲的脂肪因子。已经表明，肥胖小鼠体内瘦素水平的增加会导致过敏性哮喘的恶化和气道炎症的增加。瘦素在促过敏TH2细胞中以mTOR 和MAPK依赖性方式诱导产生未折叠蛋白反应因子XBP1s。通过诱导XBP1促进促过敏淋巴细胞反应，导致过敏性哮喘恶化。[4]除此之外，肥胖还会导致体内脂联素水平下降，增加过敏性气道炎症和气道高反应性。已被证实外源性脂联素治疗可抑制气道过敏反应，起到治疗哮喘的作用。[5]肥胖通过影响促炎因子（如瘦素），抗炎因子（如脂联素）的水平，影响哮喘发生发展。

   2.3. 影响哮喘相关基因
   通过一项对双胞胎的研究发现8%的肥胖遗传成分与哮喘共享，哮喘和肥胖之间的关联在很大程度上是由于这两种疾病的共同遗传风险因素。同时还发现哮喘和肥胖症具有共同的独特环境决定因素，环境可以在一定程度上影响基因的表达表观遗传机制。[6]

   2.4 影响肠道菌群
   一项研究发现，在喂养富含饱和脂质的小鼠肠道中可发现菌群的改变，主要为厚壁菌门增加和拟杆菌门减少，同时表明这种肠道微生物群的改变可通过TLR信号传导加剧炎症，损伤免疫功能。[7]肥胖导致的一种机体慢性低度炎症状态，可增加肠粘膜通透性，使LPS从肠黏膜进入血液循环，LPS与TLR4的结合可激活NF-κB途径，产生各种细胞因子，包括TNF-α和IL-6等，这些细胞因子作用于肺部，可能导致AHR和哮喘恶化。[8]

   3. 肥胖的哮喘患者的治疗
   对于肥胖的哮喘患者，在常规治疗之外，控制和调节饮食可一定程度上改善哮喘症状。一项对患有哮喘的肥胖青少年的研究表明通过饮食控制可显著减少哮喘的急性发作。[9]另一项研究发现，膳食纤维含量可改变肠道和肺微生物群的组成，特别是改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例。肠道微生物群代谢了纤维，从而增加了循环短链脂肪酸 (SCFA) 的浓度。喂食高纤维饮食的小鼠循环中的 SCFA 水平增加，并在肺部免受过敏性炎症的影响，而低纤维饮食降低了SCFA的水平并增加了过敏性气道疾病。[10]

参考文献
[1] Beuther D A, Sutherland E R. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(7): 661-6.
[2] Dixon A E, Peters U. The effect of obesity on lung function[J]. Expert Rev Respir Med, 2018, 12(9): 755-767.
[3] Forno E, Han Y Y, Mullen J, et al. Overweight, Obesity, and Lung Function in Children and Adults-A Meta-analysis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2018, 6(2): 570-581.e10.
[4] Zheng H, Wu D, Wu X, et al. Leptin Promotes Allergic Airway Inflammation through Targeting the Unfolded Protein Response Pathway[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 8905.
[5] Shore S A, Terry R D, Flynt L, et al. Adiponectin attenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice [J]. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118(2): 389-95.
[6] Hallstrand T S, Fischer M E, Wurfel M M, et al. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community-based sample of twins[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116(6): 1235-41.
[7] Caesar R, Tremaroli V, Kovatcheva-Datchary P, et al. Crosstalk between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation through TLR Signaling[J]. Cell Metab, 2015, 22(4): 658-68.
[8] Yuan Y, Ran N, Xiong L, et al. Obesity-Related Asthma: Immune Regulation and Potential Targeted Therapies[J]. Journal of Immunology Research, 2018, 2018: 1943497.
[9] Luna-Pech J A, Torres-Mendoza B M, Luna-Pech J A, et al. Normocaloric diet improves asthma-related quality of life in obese pubertal adolescents[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2014, 163(4): 252-8.
[10] Trompette A, Gollwitzer E S, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis[J]. Nat Med, 2014, 20(2): 159-66.