肥大细胞在哮喘中的作用及其靶向疗法

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郭秦星  姚欣
南京医科大学第一附属医院 210029

   众所周知，肥大细胞（MC）广泛在体内广泛存在，其在外界刺激下，通过释放一系列的炎症介质，在这些炎症介质的诱导下达到宿主防御等作用；此外，肥大细胞激活的失调参与了包括哮喘在内的过敏性疾病发生。

   肥大细胞在哮喘中的作用

   许多研究支持MC在哮喘发病机制中的核心作用。与健康对照组相比，哮喘患者的气道中MC数量明显增多，并且与患者症状的严重程度相关1；此外有研究证实，与大气道相比，肺远端气道有更明显的MC聚集，支持远端气道中肥大细胞在影响疾病严重程度中发挥关键作用2。同时，脱颗粒的肥大细胞百分比在致死性哮喘患者中增加，可能与肥大细胞促进黏液分泌有关3。在过敏性小鼠模型中，MC数量增加并对于小鼠模型的气道高反应性，慢性炎症，杯状细胞增生，粘液产生增多等过敏性特征是必不可少的4。

   MC参与了哮喘发病的全过程，早期哮喘反应（EAR）主要是由MC释放如组胺、PGD2和LTC4等从而导致支气管收缩、呼吸道黏膜水肿和粘液分泌。晚期哮喘反应（LAR）与炎症细胞的聚集和激活有关，导致气道阻塞和AHR增加，这与MC释放的促炎介质（细胞因子和趋化因子）等密切相关。并且在EAR期间出现MC激活会导致LAR的发生5。在持续和或多次暴露于过敏原后，一系列早期和晚期反应反复发生，成为以持续性炎症、组织重塑和纤维化为特征的慢性反应阶段6。

    哮喘中靶向肥大细胞的治疗方法

​      1.抑制MC激活

   IgE与MC表面FcεR I相互作用，导致MC内信号通路的激活，导致MC脱颗粒、白三烯产生和细胞因子、趋化因子基因转录。因此，抗IgE单克隆抗体可以阻断IgE与MC表面FcεR I结合，其代表药物为奥马珠单抗，已经在获准临床使用，并且近年来其临床有效性得以确认7。此外，肥大细胞稳定剂可以抑制肥大细胞脱颗粒及相关炎症介质的释放，代表药物是色甘酸钠及尼多酸钠，但是其具体作用机制现在仍不明确。

        2.抑制MC释放介质/效应

   MC激活后可以释放大量的生物活性物质，如组胺、白三烯、前列腺素和细胞因子，针对这些物质的药物有酮替芬、孟鲁司特及QAW039（DP2受体拮抗剂）8-11；哮喘患者MC可以产生IL-4，针对性使用杜匹鲁单抗（针对IL-4R），可以减少IL-4的作用12,Tralokinumab和Lebrikizumab则靶向于IL-13。由于MC产生炎性介质众多，单一药物的使用仅能起到一部分作用。因此这些药物联合使用，可以作为ICS的附加治疗。

        3.减少MC数量

   可通过靶向诱导凋亡或阻断促进MC祖细胞募集、MC迁移、分化或存活的组织因子的作用来减少组织MC数量。干细胞因子（ SCF）通过MC上表达的KIT受体（CD117）信号是生理条件下调节组织MC数量最重要的因子13。在小鼠及人体中，糖皮质激素都被证实可以导致SCF水平降低从而降低MC数量14-15。SCF：c-kit被证明有助于MC驱动疾病中MC的聚集和生存16。通过抑制SCF:c-kit轴来阻断MC的生存和发展被认为是减少MC数量的一种潜在的治疗手段，代表药物包括伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼等，但缺乏特异性。此外，选择性诱导MC凋亡也成为一种可能的治疗选择。甲氟喹，一种已批准的抗疟疾药物，对小鼠和人类MC均具有强烈的细胞毒性，可导致细胞凋亡死亡，也许在通过诱导MC凋亡发挥抗哮喘作用17。

参考文献
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