抗IL-33单抗：给2型哮喘治疗增添新药

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王长征

重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科 400037

   哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，抗炎治疗是哮喘治疗的基本策略。目前以吸入激素（ICS）为主的抗炎治疗可以使大多数哮喘病情得到较好的控制。仅有部分中重症哮喘治疗不理想，需要添加全身激素以及生物靶向药物等进行治疗。已经上市的生物靶向药物有抗IgE，抗IL-5/IL-5R和抗IL-4R等单克隆抗体。新近在《新英格兰医学杂志》上发表了抗IL-33单抗Itepekimab治疗中重度哮喘的II期临床研究结果[1]。结果显示Itepekimab与抗IL-4R单抗(达必妥)临床疗效相近，有望为2型哮喘提供一种新的治疗药物。

   该研究采用随机分组、安慰剂对照的方法，将受试者按1：1：1：1分为Itepekimab、达必妥、Itepekimab 联合达必妥或安慰剂四个组。受试者为2型中重度哮喘、过去已经使用高剂量ICS(≥500μg氟替卡松或相当剂量的ICS) 联合长效β2激动剂（LABA）治疗至少3个月。受试者随机入组后，继续维持过去的ICS+LABA的治疗，在第4周撤除LABA，第6-7周逐渐减少ICS的剂量，第9周时完全停用ICS，至到第12周研究结束。研究主要终点为在撤除ICS和LABA后失去哮喘控制的患者比例。次要终点：肺功能FEV1、哮喘控制率，生活质量（ACQ-5），其它终点：血嗜酸细胞计数，血IL-33，IgE水平等。

   研究结果：各组失去哮喘控制率比较，Itepekimab组为22%、联合治疗组27%，达必妥组17%，安慰组41%。各治疗组与安慰剂组比较的优势比（Odds ratios）分别为Itepekimab 0.42 (95% CI, 0.20-0.88; P=0.02); 联合治疗组 0.52 (95% CI, 0.26 -1.06; P=0.07);达比妥组0.33(95% CI, 0.15- 0.70)。次要终点肺功能比较，Itepekimab和达必妥组的FEV1较安慰剂组平均高0.14 L和0.16L ，联合治疗组与安慰剂组则没有显著差别。与安慰剂相比，Itepekimab 治疗改善了哮喘控制和生活质量，并减少血液嗜酸性粒细胞计数。在安全性方面，所有四个试验组的不良事件发生率相似。

   IL-33被称为“警报”细胞因子（alarmin），在经空气中的过敏原、病毒、香烟烟雾和空气污染物等刺激气道上皮和内皮细胞等后释放。许多炎症细胞和免疫细胞都是IL-33的靶细胞，如肥大细胞，2型固有淋巴样细胞（ILC2s）、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、CD4-T 细胞等。IL-33通过这些细胞广泛参与机体的固有免疫和适应性免疫。因为有许多证据显示IL-33参与哮喘2型炎症的发生发展，因此，设想通过IL-33单抗可以在上游阻断Th2的活化，抑制Th2细胞因子产生和2型气道炎症，从而改善哮喘控制。试验中对2型炎症标志物的观察显示，Itepekimab组和联合治疗组血EOS计数有显著的降低，FENO和血IgE水平呈现降低的趋势。这些结果表明Itepekimab有抑制2型炎症的作用，并与临床疗效指标的改善相一致，基本达到了验证试验假设的目标。只是2期临床试验的研究样本量较小，还需要在3期试验中扩大样本量进一步验证其有效性和安全性。

   在itepekimab试验结果中还有一些有趣的重要信息值得深入的分析和探讨。试验设计了itepekimab联合达必妥治疗组，试图观察同时在上下游阻断2型炎症反应对哮喘的作用。达必妥是抗IL-4R单抗，具有针对IL-4和IL-13的双重阻断作用。达必妥治疗激素依赖性重度哮喘可以减少急性发作59%[2]，减少未控制的重度哮喘急性发作65.8%[3]。然而在Itepekimab试验中，Itepekimab和达必妥单独治疗分别降低哮喘失去控制率58%和67%。但是联合治疗组仅为48%。这一结果令人失望，itepekimab联合达必妥没有显示出协同或相加的作用，而是“1+1