细胞因子对毛细支气管炎后反复喘息的预测作用

wjh

王宇清 陈赛男

苏州大学附属儿童医院呼吸科 215003

   毛细支气管炎是婴幼儿住院的主要原因之一，以喘鸣、气急、咳嗽等为主要临床表现，发病高峰年龄在2-6个月，主要由病毒感染引起，其中呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytialvirus,RSV）占首位，其次为鼻病毒、人类偏肺病毒、人类博卡病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等[1-3]。部分毛细支气管炎由于气道高反应性及渐进性肺功能异常，后期可发生反复喘息甚至发展为哮喘。我国的随访研究中，近30%的患儿在毛细支气管炎后发生了反复喘息[4]。

   毛细支气管炎的发病机制主要与Th2细胞优势应答和Th1细胞功能减低有关[5]， Thl细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，主要介导迟发型超敏反应和巨细胞活化等细胞免疫应答。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，主要介导体液免疫和I型超敏反应。IL-4参与了幼稚CD4+T细胞向Th2型的分化，且对产生特异性IgE很重要。与IL-4一样，IL-13也可以调节IgE的产生和巨噬细胞的选择性激活。除了传统Th1、Th2细胞因子，气道上皮细胞产生的细胞因子也被认为是反复喘息及哮喘的关键介质。气道上皮细胞是第一个接触吸入性过敏原或其他因素的细胞，被刺激后分泌IL-25、IL-33和TSLP。IL-25和IL-33都能刺激自然辅助细胞产生IL-5和IL-13，从而促进Th2细胞因子的产生。当Th2细胞优势应答时，随着IL-4、IL-5和IL-13等的产生，机体对感染反应的有力性和有效性将降低，临床则表现为疾病严重程度和未来反复喘息的风险增加[6-8]。

   预测婴幼儿毛细支气管炎后反复喘息的早期生物学标志物一直是研究的热点。一项三年的随访研究显示，TNF-a可作为预测3岁以下儿童发展为持续喘息的生物标志物[9]。Bertrand P等[10]研究观察到RSV毛细支气管炎患儿的Th2细胞因子（IL-3、IL-4、IL-10、IL-13）水平升高，IL-3可作为反复喘息的预测因子。Schuurhof A等[11]通过一项对235例住院RSV毛细支气管炎患儿的随访研究显示，鼻咽分泌物IL-10水平与反复喘息有关。除了Th1与Th2细胞因子，上皮细胞源性的细胞因子，如IL-33、IL-25和TSLP，在支气管哮喘的发病机制中亦起着重要的作用[12]。一项小鼠模型实验的结果表明，IL-33可以通过促进RSV诱导Th2细胞相关的气道炎症，但非保护性免疫[13]。RSV毛细支气管炎可能与鼻咽分泌物中IL-33、TSLP水平升高相关[14]，RSV感染还可以增加气道中的MIP-1a水平[15]。Sugai K等[16]研究发现在反复喘息患儿的鼻咽分泌物中，IFN-γ, IL-2, IL-9, MIP-1a及MIP-1b的水平显著提高，首次喘息时的MIP-1a水平被认为可以预测反复喘息的发生。近年来MMP-9及TIMP-1与RSV毛细支气管炎、反复喘息的关系受到越来越多的关注。MMP-9是一种92kD的胶原酶，主要由结缔组织细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞产生，可被TIMP-1及TIMP-2抑制[17]。有研究表明RSV可刺激MMP-9表达，MMP-9降低可减少RSV的复制，因此MMP-9可作为RSV感染的潜在治疗靶点[18]。MMP-9 被认为与哮喘关系密切，活化后参与维持细胞外基质的稳定，细胞因子、生长因子及激素等可以上调 MMP-9 的表达，而 TIMP-1则可使之失活及降解[19]。小鼠实验发现RSV感染后小鼠肺泡灌洗液MMP-9水平明显升高，而IL-4及TIMP-1水平显著下降，提示RSV 感染后病毒再感染可能通过MMP-9/TIMP-1表达失衡参与气道炎症反应及气道高反应[20]。

   以上研究显示机体免疫失衡及多种细胞因子释放在在毛细支气管炎发病后反复喘息起到重要作用，将为毛细支气管炎后反复喘息的预防开辟有效新途径。

参考文献

1. Robledo-AcevesM, Moreno-Peregrina, María de Jesús, Velarde-Rivera F, et al. Risk factors forsevere bronchiolitis caused by respiratory virus infections among Mexicanchildren in an emergency department[J]. Medicine, 2018, 97(9): e0057.

2. Cui D , Feng L , Chen Y , et al. Clinical and EpidemiologicCharacteristics of Hospitalized Patients with Laboratory-Confirmed RespiratorySyncytial Virus Infection in Eastern China between 2009 and 2013: ARetrospective Study[J]. Plos One, 2016, 11(11).

3. MansbachJ M , Piedra P A , Teach S J , et al. Prospective multicenter study of viraletiology and hospital length of stay in children with severe bronchiolitis[J].Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2012, 166(8):700.

4. 沈仁, 李孟荣, 张林桃. 哮喘预测指数与婴幼儿首次毛细支气管炎及以后反复喘息的相关性观察[J]. 中国儿童保健杂志, 2017; 25(3):293-296.

5. Legg JP , Hussain I R , Warner J A , et al. Type 1 and Type 2 Cytokine Imbalance inAcute Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis[J]. American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine, 2003, 168(6):633-639.

6. Troy NM , Bosco A . Respiratory viral infections and host responses; insights fromgenomics[J]. Respiratory Research, 2016, 17(1):156.

7. RossiG A , Colin A A . Infantile respiratory syncytial virus and human rhinovirusinfections: respective role in inception and persistence of wheezing[J].European Respiratory Journal, 2015, 45(3):774-789.

8. ArruvitoL , Raiden S , Geffner J . Host response to respiratory syncytial virusinfection[J]. Current Opinion in Infectious Diseases, 2015, 28(3):259-266.

9. ChkhaidzeI , Zirakishvili D , Shavshvishvili N , et al. Prognostic value of TH1/TH2cytokines in infants with wheezing in a three year follow-up study[J].Pneumonologia I Alergologia Polska, 2016, 84(3):144.

10. BertrandP, Lay MK, Piedimonte G, et al. Elevated IL-3 and IL-12p40 levels in the lowerairway of infants with RSV-induced bronchiolitis correlate with recurrentwheezing[J]. Cytokine, 2015, 76(2):417-423.

11. SchuurhofA , Janssen R , Groot H D , et al. Local interleukin-10 production duringrespiratory syncytial virus bronchiolitis is associated with post-bronchiolitiswheeze[J]. Respiratory research, 2011, 12(1):121.

12. LloydC M , Saglani S . Epithelial cytokines and pulmonary allergic inflammation[J].Current Opinion in Immunology, 2015, 34:52-58.

13. Zeng S, Wu J , Liu J , et al. IL‐33 Receptor (ST2) Signalling is Important forRegulation of Th2‐Mediated Airway Inflammation in a Murine Model of AcuteRespiratory Syncytial Virus Infection[J]. Scandinavian Journal of Immunology,2015, 81(6):494-501.

14. María Luz García-García, Calvo C , Moreira A , et al. Thymicstromal lymphopoietin, IL-33, and periostin in hospitalized infants with viralbronchiolitis[J]. Medicine, 2017, 96(18):e6787.

15. Foronjy R F , Dabo A J , Cummins N , et al. Leukemiainhibitory factor protects the lung during respiratory syncytial viralinfection[J]. BMC Immunology, 2014, 15(1):41.

16. Sugai K , Kimura H , Miyaji Y , et al. MIP-1αlevel in nasopharyngeal aspirates at the first wheezing episode predictsrecurrent wheezing[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2016,137(3):774-781.

17. 袁发焕. 细胞外基质、基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展[J]. 国际检验医学杂志, 2000, 21(2):62-65.

18. MicheleK , Richard W , Ning P , et al. Matrix Metalloproteinase-9 Mediates RSVInfection in Vitro and in Vivo[J]. Viruses, 2015, 7(8):4230-4253.

19. Vandooren J , Van d S P E , Opdenakker G . Biochemistryand molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9):The next decade[J]. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology,2013, 48(3):222-272.

20. 赵柯婷,龙晓茹,李伟, et al. 呼吸道合胞病毒感染后期Poly(I:C)诱发小鼠气道炎症及其机制研究[J]. 中国当代儿科杂志, 2016, 18(5):455-459.