2019/2021GINA轻度哮喘治疗策略的进步与局限性

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王长征
重庆医科大学附属第三医院呼吸内科 401120

   2019年4月，全球哮喘倡议 (GINA)发布了轻度哮喘治疗和管理的新建议，被认为是近30年来哮喘管理方面最根本（fundamental）的变化[1]。新建议是 GINA 长期工作计划的一部分，即对长期单独使用短效 β2 -激动剂 (SABA)治疗哮喘的风险和后果的担忧。在获得了有关轻度哮喘有效治疗方案的证据以后，提出：“为安全起见，GINA 不再建议单独使用 SABA 治疗青少年和成人的哮喘。相反，为了降低严重恶化的风险，所有患有哮喘的成人和青少年都应接受症状驱动（轻度哮喘）或每日吸入含皮质类固醇 (ICS) 的治疗。”

   所谓轻度哮喘是指仅需要使用GINA阶梯治疗方案第1，2步治疗的患者。GINA自1995年正式发布至2019年，轻度哮喘的治疗方案始终没有明显的变化，即轻度间歇哮喘按需使用SABA，轻度持续哮喘维持使用低剂量ICS，按需使用SABA。2019年GINA建议对轻度哮喘以按需使用ICS+福莫特罗替代过去的治疗方案。对不能获得ICS+福莫特罗情况下仍可以使用过去的治疗方案作为替代选择。但是强调不能单独使用SABA缓解症状，当需要使用SABA时需要联合ICS使用。

   彻底摒弃单独使用SABA的考虑来自上世纪发生的国际哮喘死亡流行之后。病例对照研究表明，过度使用 SABA 与哮喘相关死亡风险增加有关[2]。与此同时，大量证据表明定期 ICS 具有保护价值，可显着降低与哮喘相关的住院和死亡风险 [3]。因此，在GINA推荐方案中，建议轻度持续哮喘维持使用ICS。由于轻度间歇哮喘症状轻微，每年发作时间少，故建议按需使用SABA。

   然而，现实生活中轻度哮喘对 ICS 的依从性很差，通常只有处方剂量的 25-35% [4]，使患者暴露于仅 SABA 治疗的风险 [5]。2014 年英国国家哮喘死亡审查结果的支持，即 9% 的哮喘死亡发生在仅接受 SABA 治疗的患者中，以及 39 % 与 SABA 处方过多有关 [2，3]。虽然认识到了轻度哮喘存在的依从性差的问题。但是过去很少有针对轻度哮喘的大型RCT研究，不能提出更好的替代方案。2018 年发表的关于轻度哮喘按需使用布地奈德-福莫特罗的大型CRT研究 [6,7]，给GINA修改轻度哮喘治疗方案提供了询证医学证据。2019 年，GINA委员会进行了全面审查，认为有足够的证据建议成人和青少年哮喘患者不应单独使用 SABA 治疗。相反，他们应该接受症状驱动（轻度哮喘）或每日含 ICS 的治疗，以降低严重恶化的风险。

   2018年5月《新英格兰医学杂志》发表了 SYMGA-1和 SYGMA-2两项针对轻度哮喘治疗的临床研究结果[6,7]。SYMGA-1的设计为期52周、双盲、随机、多中心、平行对照研究，参与者为 (n= 3849) 12岁以上的轻度哮喘。研究目的为评估了三种治疗方案，即布地奈德-福莫特罗与特布他林“按需使用”，布地奈德维持治疗加特布他林按需使用的有效性和安全性。该研究的假设是，虽然指南建议轻度患者以低剂量ICS维持治疗，但患者在现实生活中对ICS的依从性较低。患者主要依靠 SABA 来缓解症状。因此，使用 ICS+福莫特罗的方案可能优效于ICS维持+SABA缓解方案。有些出乎意料地是，SYMGA-1结果显示，在主要终点哮喘症状控制方面，“按需使用”布地奈德-福莫特罗不如布地奈德维持治疗+ SABA按需使用，但优于按需使用特布他林。

   与 SYGMA-1 平行设计的 SYGMA-2 研究纳入4215名患者，比较布地奈德-福莫特罗按需使用与布地奈德维持治疗加特布他林按需使用对哮喘急性加重年化率等终点指标的影响。结果：布地奈德-福莫特罗按需使用在主要终点预防急性加重方面不劣于 ICS 维持治疗。然而，在次要终点方面，如症状控制、生活质量和肺功能等，布地奈德-福莫特罗组均不如维持 ICS 组。

   最初设想是布地奈德-福莫特罗按需使用可能优于ICS维持治疗，因为后者可能依从性不好。但是在临床试验中，参与者的依从性显然远好于真实世界。因此，试验最终转变为非劣效性检验[8]，而非劣效性试验是一种更有利于“试验组”的临床研究。统计学术语中对非劣效性的解释是“不差于”，而不是“相似”。SYGMA-2试验中非劣效的下限设置为20%（RR=1.2），即布地奈德-福莫特罗的主要终点指标不差于对照组20%即为非劣效。最终的试验结果RR为1.16，有惊无险地达到预期设置的目标。然而，综合SYGMA-1和2两项研究，强烈地提示维持使用ICS优于按需使用ICS+福莫特罗。

   既然如此，为什么GINA仍要建议轻度哮喘采用按需使用ICS+福莫特罗的方案？并在2021年将哮喘治疗方案分为2个路径，即采用以ICS+福莫特罗和传统方法的两个方案，前者为首选。2021GINA方案的目的仅在于让方案看起来更明了，别无它意。GINA极力推荐ICS+福莫特罗方案最重要理由在于，假设真实世界中轻度哮喘患者使用ICS的依从性很不好（的确也是许多患者依从性不好）。然而，客观地讲，从SYGMA-1、2两项研究并没有提供足够充分的证据支持对过去方案的变更。因为试验无法证明ICS+福莫特罗按需使用比依从性不好的ICS维持治疗更优，只是证明了比按需使用SABA更好。而且，ICS+福莫特罗按需使用是否真的就可以减少轻度哮喘的死亡风险仍是一个难以证明的问题。

   SYGMA-1、2两项研究还发现，ICS+福莫特罗组的ICS使用量大幅度减少。在SYGMA-1研究期间的ICS的日均剂量仅57μg。其实，这也未必是好事。因为维持治疗使用低剂量ICS对成人几乎不会有任何实质性的副作用。相反，ICS+福莫特罗组的ICS暴露量太低，长期如此，可能导致抗炎不足的潜在风险增加，引起肺功能受损，症状控制不佳等问题。这种情况在为期1年的SYGMA研究中已经显示出来。此外，ICS+福莫特罗是否可以完全替代SABA用于急性哮喘的治疗也没有足够的证据。

   GINA治疗方案的新改变无疑是轻度哮喘治疗和管理的重大变革。但是我们也应该清晰地看到它的局限性，ICS+福莫特罗与按需使用SABA的最大优势是减少急性加重。但是在全面控制哮喘方面不如维持使用ICS。因此。在临床实践中应该以控制哮喘为治疗目的，全面的评估患者的症状、肺功能和炎症标志物等，不能片面地以症状为驱动地使用ICS+福莫特罗。因为无症状哮喘，不代表肺功能和炎症标志物也正常。长期不规范治疗，抗炎不足是导致部分患者肺功能永久损害，形成不可逆气流受限的重要原因。对依从性好的患者还是应该鼓励长期使用ICS维持治疗。对依从性不好的患者要警惕不当的“按需使用“，即使用过少，甚至中重度患者也按需使用。GINA对轻度哮喘治疗更新的关键点是：任何时候都不要单独使用SABA来治疗哮喘，这是具有里程碑意义的进步。然而GINA建议轻度哮喘治疗方案的证据却不完美。真实世界与临床试验也会有不小的差距，新方案对哮喘治疗和管理的影响仍将有待实践的检验。


参考文献

1.Reddel HK, FitzGerald JM, Bateman ED et al. GINA 2019: a fundamental change in asthma management: Treatment of asthma with short-acting bronchodilators alone is no longer recommended for adults and adolescents. Eur Respir J，2019 ;53(6):1901046
2.Suissa S , Ernst P , Boivin JF, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(3 Pt 1):604-10
3.Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332–336
4.Boulet L-P, Vervloet D, Magar Y, et al. Adherence: the goal to control asthma. Clin Chest Med 2012; 33: 405–417.
5.Williams LK, Peterson EL, Wells K, et al. Quantifying the proportion of severe asthma exacerbations attributable to inhaled corticosteroid nonadherence. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 1185–1191.
6.Bateman ED, Reddel HK, O'Byrne PM, et al. As-needed budesonide-formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1877–1887.
7.O'Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. Inhaled combined budesonide-formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1865–1876
8.Sujeet Rajan, Nithya J Gogtay, Mahanjit Konwar, et al.The global initiative for asthma guidelines (2019): change in the recommendation for the management of mild asthma based on the SYGMA-2 trial – A critical appraisal，Lung India. 2020; 37(2): 169–173.