哮喘表型研究现状及思考

wjh

哮喘表型研究现状及思考

刘春涛

四川大学华西医院呼吸内科（四川成都610041）

   近年来哮喘的表型受到广泛的关注。根据维基百科的定义，基因型（genotype）是一个有机体全部的遗传学信息，即使没有全部表现出来，而表型（phenotype）是一个有机体实际观察到的特性，诸如形态、发育和行为。一个有机体的基因型是影响表型的主要因素，但不是唯一的因素。2009GINA指出：哮喘的临床表现和治疗反应性的不均一性受到了越来越多的重视。这种不均一性常常被描述为“表型”，其特征是患者的遗传基因与环境的相互作用。对不同的病理学和分子机制进行研究可以解释这些临床特征。哮喘的表型分类把遗传学与特定的病理生物学特征联系在一起，有助于加深对疾病的认识；GUNA将“表型”的定义引入指南，提出基于表型的分类有助于指导治疗及判断预后[1]。

   多种慢性疾病均可存在不同的表型，而这一点在哮喘尤为突出。哮喘是一种异质性特别突出的疾病，在不同的个体以及同一个体在不同的时间，哮喘的临床表现诸如喘息、气紧、胸闷、咳嗽及其严重程度、出现和持续时间、诱发因素以及对治疗的反应性差异很大，因此哮喘首先是具有不同的临床表型。同时，哮喘的发病机制非常复杂，其病理、病理生理改变也具有异质性的特点，存在不同的炎症表型和分子表型[2]。2010年《Lancet》一篇社论指出：什么是哮喘? 哮喘就像一个魔方，由许许多多的小方块组成。从这个意义上讲，把哮喘视为一个统一的疾病似乎是过于简单化了[3]。

   一、研究哮喘表型的重要性

   多年前即有学者提出哮喘表型的概念，但只是在近年哮喘的治疗，特别是在难治性哮喘和哮喘生物治疗领域遇到瓶颈之后，这一概念才引起了广泛的关注。早就认识到不同的哮喘患者对ICS的反应性不同[4]，也有证据表明β2受体多态性与LABA反应性有关，Arg16Arg 纯合子患者使用LABA后急性发作的风险增加[5]。笔者的研究发现AC/CC基因型患者对抗白三烯治疗的反应性优于AA型[6]。关于大环内脂内抗生素治疗哮喘的临床试验结果矛盾，总体上效果不明显，但有证据显示大环内酯类对中性粒细胞性哮喘有效。近期一项临床试验发现一组难治性哮喘用克拉霉素（500mg bid）治疗8周，诱导痰IL-8和中性粒细胞显著降低，AQLQ显著改善，在非嗜酸粒细胞性哮喘尤为明显[7]。

   自2000年以来有三项抗IL-5单抗治疗哮喘的临床研究报道，结果都令人失望，临床终点指标均为阴性结果。但是2009年在新英格兰医学杂志上同时发表了两篇有关抗IL-5单抗（美泊珠单抗）治疗重症哮喘的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果[8，9]，.似乎又让人们看到了美泊珠单抗治疗哮喘新的“转机”。这两项试验的对象分别是口服激素依赖性哮喘和难治性哮喘，其共同特征是具有“顽固性”的诱导痰嗜酸粒细胞增多，研究主要终点指标为哮喘加重率。两项研究的结果都证明美泊珠单抗治疗可以显著减少这类难治性哮喘患者的急性加重，同时减少患者体内的嗜酸粒细胞数，显著减少激素依赖患者的口服激素剂量，部分患者甚至可以停用口服激素。但是试验中的次要终点指标如肺功能、生活质量评分、气道反应性（PC20值）均无显著改善，与过去的研究结果相同。这两项试验的“亮点”在于证明，虽然在总体上美泊珠单抗治疗哮喘的疗效不尽如人意，但对伴有“顽固性”嗜酸粒细胞增多的特殊表型哮喘却有一定的价值，因此可以考虑作为这类患者一种新的治疗选择。其他生物治疗，如抗IL-4、抗TNF-α的临床试验莫不遇到类似的问题[10,11]。凡此均说明，不同的哮喘表型对不同的治疗方法其反应性有很大的差异，根据特定的表型选择适宜的治疗可以最大获益，这对价格昂贵的生物治疗尤其必要。

   另一方面，哮喘治疗的调整也需要考虑表型的影响。GINA等指南推荐的哮喘治疗策略主要根据临床症状和肺功能，并没有针对哮喘气道炎症的本质。长期以来，研究者对基于气道炎症检测的哮喘治疗策略寄予很高的期望。既往数项研究根据诱导痰嗜酸粒细胞计数调整ICS剂量，证实这一策略较单纯依据症状或肺功能指标能够更有效的改善哮喘控制。FeNO主要来自气道嗜酸性粒细胞，从理论上讲，基于FeNO的哮喘治疗策略应当是一项理想的方法，但最近进行的几个研究取得的结果却相互矛盾，呈现所谓mixture-salad现象[12~14]，究其原因，与调整ICS剂量的阈值（cutoff）不一致、其他治疗措施的混杂等因素有关，更与纳入人群的FeNO基线水平有关，临床上的确存在FeNO增高与不增高的不同的炎症表型，也就意味着基于FeNO指导的策略只适用于高水平FeNO的哮喘人群。

   二、关于哮喘表型的研究

   早在2006年Green RH提出了以下的哮喘表型分类[15]：（1）临床或生理表型：包括重症哮喘、易恶化哮喘、气流受限哮喘、治疗抵抗哮喘、早发迟发哮喘；（2）触发物相关哮喘：包括阿司匹林哮喘、过敏性哮喘、职业性哮喘、运动性哮喘；（3）炎症表型哮喘：嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性、少粒细胞；（4）分子表型：Th2 和非Th2型。不同表型的主要特点为：

    1、重症哮喘：占哮喘人群的10％，尽管比例不高，但由于病情重，治疗棘手，占用了近50％的哮喘卫生资源。主要条件为需长期使用OCS或需长期使用大剂量ICS，次要条件包括需要ICS在内两种以上的控制用药、规律使用SABA、有持续的气道阻塞、常因病情需要看急诊或加用OCS、ICS减量则病情恶化以及发生过致死性哮喘。ATS指出满足任一主要条件或两条以上次要条件即可诊断为重症哮喘。对重症哮喘目前尚缺乏有效的治疗手段。由于重症哮喘可能与其他哮喘表型如 “固定性”气道阻塞哮喘、脆性哮喘、激素抵抗哮喘以及中性粒细胞性哮喘等重叠，应注意鉴别。

   2、易恶化哮喘：临床上表现为经常反复发生严重的哮喘急性发作，肺功能指标变异性大，两次发作期间日间变异＞30％，吸烟、肥胖、胃食管返流、鼻窦炎或社会经济状况差，患精神疾病（如抑郁、焦虑）可能与本表型有关。

   3、慢性气流受限哮喘：部分哮喘患者尽管正使用β受体激动剂，也没有明确的嗜酸粒细胞或感染相关炎症的证据，但肺功能检查发现有明显的气流受限。此表型常发生在男性，皮肤针刺试验阳性反应更少，平均血清IgE水平更低，危险因素包括老年、男性、黑种人、吸烟、阿司匹林不耐受、以及病程长的哮喘患者。对这类患者仍建议选用ICS，但其对肺功能的长期影响不确定。
   4、激素抵抗性哮喘：通常指激素治疗无效的哮喘，常规剂量下不能达到哮喘临床控制水平，完全激素抵抗的患者很少，多数为相对激素抵抗。其标准为患者基础FEV1＜预计值70％，使用泼尼松40mg/d治疗2周后， FEV1较治疗前改善小于15％，但支气管舒张试验阳性。对相对激素抵抗者，加大CS剂量或选用其他类型的抗炎药物如LTRA可改善症状。
   5、迟发性哮喘（（成人发病哮喘）：主要特点为对ICS疗效差，常规治疗难以达到哮喘临床控制水平，肺功能受损更严重。临床上常与触发物相关哮喘表型如职业性哮喘、阿司匹林诱导哮喘、呼吸道感染诱导的哮喘、月经相关哮喘重叠存在。建议根据触发因素的不同，选用不同的治疗：如职业性哮喘患者应尽早脱离相关职业环境，阿司匹林诱导哮喘采用阿司匹林脱敏或白三烯受体调节剂治疗。
   6、变应性哮喘：最常见的早发性哮喘，既往也称为外源性哮喘。
   7、阿司匹林诱导哮喘：几乎全部是成人发病哮喘，患者常伴有慢性鼻窦炎和鼻息肉，特应性不明显，常伴明显的嗜酸性粒细胞性炎症，肺组织及尿中白三烯浓度增高，对ICS治疗反应差，阿司匹林过敏的病史有助于诊断，白三烯受体调节剂有效。
   8、职业性哮喘（OA）：占成人发病哮喘的9~15％，已证实目前有超过250种物质被证明可以导致职业性哮喘，根据发病机制不同分为免疫和非免疫机制相关的哮喘，接触工作场所的触发物与哮喘发病密切相关有助于诊断，早期诊断是关键；尽早脱离相关工作环境。
   9、运动诱发哮喘（EIA）：寒冷季节户外竞走、跑步、爬山、球类活动等最易诱发；运动后急性发作胸闷、气喘及肺部可闻及哮鸣音等，程度轻重不一、可自行缓解（发作时间短暂）。此外也需注意到90%的哮喘病人喘息症状随运动量增加而加重，部分病人运动是诱发哮喘发作的唯一因素。多数EIA病人接触变应原或呼吸道感染等因素也可诱发哮喘的发作。运动激发试验是诊断EIA的金标准，运动前后肺功能的变化FEV1或PEF下降≥15%为阳性。多数患者运动前吸入常规量β2受体激动剂或长期LTRA治疗可预防。

在2009年HandoyoS也提出了一个哮喘表型的分类系统，与Green的分类有一定的重叠[16]。其分类主要为（1）特应性哮喘；（2）非特应性哮喘；（3）哮喘前喘息；（4）炎性调节物优势型哮喘；（5）阿司匹林敏感性哮喘；（6）运动性哮喘；（7）重度哮喘；（8）易于急性发作（flare-prone）哮喘。各个表型的特点总结如下。

   1、特应质哮喘：占哮喘人群略多于50%，年龄较小，但成人哮喘也有相当比例，男性居多，对激素反应较好，肺功能通常较好。
   2、非特应性哮喘：女性居多，年龄较大，病情较重，对激素需求量较大，阿司匹林哮喘比例较大，鼻息肉较常见，常见触发因子为感染、刺激物、GERD、紧张、运动等。在特应性哮喘患者诱导痰中性粒细胞较多，而趋化因子、Treg水平和气道病理改变与特应性哮喘相似。
   3、哮喘前喘息（pre-asthmawheezing）：表现为从不/偶尔喘息或短暂的早发喘息。
   4、迟发喘息：两项临床研究显示在哮喘中的发生率为6%（ALSPAC研究）~15%（Tucson研究），是一种哮喘前表型，持续性喘息占6.9%~13.7%，9个月IgE水平高，合并湿疹、慢性鼻炎、母亲哮喘以及吸烟、男性者在一生中患哮喘的几率大。
   5、炎性调节物优势型哮喘：包括以下类型：
   （1）嗜酸粒细胞型：20~30%的未经激素治疗的患者和50%激素治疗后患者无嗜酸粒细胞增多，特应性和非特应性哮喘嗜酸粒细胞均可能增高，嗜酸粒细胞增多者对激素和支气管舒张剂反应较好，但急性发作频率较高，部分重症、难治性哮喘经有力的激素治疗嗜酸粒细胞仍持续增高。总体上以嗜酸粒细胞指导哮喘治疗是一种有效的策略（控制诱导痰或BALF 嗜酸粒细胞计数

lfm01

临床工作中如何鉴别这些哮喘表型确实很难，特别是一些检测手段尚未在临床日程工作中开展的情况下。

zhouyizmc02

我想咨询1、哮喘与过敏体质及家族性关系；
        2、过敏源测定，支气管扩张或激发试验在临床中运用问题；
        3、心源性哮喘与支气管哮喘及慢性阻塞性肺病鉴别；
        4、激素依赖性，敏感性等哮喘鉴别；
        5、哮喘的肺功能与动脉血气分析改变与临床；
        6、哮喘 管理问题