慢性咳嗽新概念：慢性咳嗽高反应综合征

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慢性咳嗽新概念：慢性咳嗽高反应综合征

刘春涛 杜文

四川大学华西医院呼吸内科（四川成都610041）

摘要 慢性咳嗽的病因学分类在临床运用当中存在一定困难。新近提出慢性咳嗽高反应综合征的概念，它是一类具有咳嗽反射高反应性的不同临床情况的总称。本文将对慢性咳嗽高反应综合征这一概念作一综述。

关键字 慢性咳嗽、咳嗽反射、慢性咳嗽高反应综合征

Abstract  It ishard to apply the etiological classification for chronic cough in clinic. Chroniccough hypersensitivity syndrome, which is a novel concept of chronic cough, isviewed as an unifying diagnosis of different phenotypes with cough reflexhypersensitivity. This article reviews the idea of chronic coughhypersensitivity syndrome.

Key words  chronic cough, cough reflex, chronic coughhypersensitivity syndrome

      咳嗽是常见的呼吸系统症状，临床上将以咳嗽为主要或唯一症状，时间大于8周，无明确的引起咳嗽的呼吸系统疾病且X线胸片无明显异常者称为不明原因的慢性咳嗽（以下简称慢性咳嗽），此类咳嗽常为患者在呼吸门诊就诊的首要主诉。由于环境及遗传差异，各地人群慢性咳嗽患病率有所不同。在美国，因慢性咳嗽就诊的患者人数约占门诊就诊总人数的10%-38%［1］。欧洲呼吸学会进行了一项关于慢性咳嗽的问卷调查，在16个欧洲国家纳入18277名成年人，结果显示各地区夜间咳嗽的中位患病率为30.7%［2］。Ford等［3］调查了英国约克郡36家医疗机构约4000名患者就诊前2月发生咳嗽的频率，结果发现慢性咳嗽的发生率为12%。意大利一项问卷调查显示，18000名20至44岁人群慢性咳嗽患病率为11.9%［4］。陈如冲等［5］对广州1087名大学生进行咳嗽的流行病学调查，其中咳嗽患病率为10.9%，慢性咳嗽患病率为3.3%。考虑到大学生是身体状况、生活习惯相对较好的群体，由此推断普通人群慢性咳嗽患病率应该更高。

        一、慢性咳嗽的病因研究背景和慢性咳嗽高反应性综合征概念的提出

从1981年Irwin的研究［6］开始，各个国家对慢性咳嗽的病因进行了多项研究，一致认为慢性咳嗽的主要病因为咳嗽变异性哮喘（coughvariant asthma，CVA）、鼻后滴漏综合征［postnasaldrip syndrome，PNDS，又称上气道咳嗽综合征（upperairway cough syndrome，UACS）］、胃食管反流性疾病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、嗜酸性粒细胞性支气管炎（eosinophilicbronchitis，EB）以及变应性咳嗽。2009年中国咳嗽诊断与治疗指南提出CVA、UACS、GERD、EB占呼吸内科门诊慢性咳嗽病因的70%~95%。而高血压患者常服用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）也是引起慢性咳嗽的原因之一，其他引起慢性咳嗽少见的病因还包括舌根异位涎腺症［7］、阻塞性睡眠暂停低通气综合征［8］、室性早搏［9、10］、慢性扁桃体肿大［11］、外耳道耵聍或异物［12］。

      上述慢性咳嗽的病因诊断常常需要借助特殊的实验室检查，如诊断CVA需要作支气管激发试验，诊断GERD需要作24小时食道pH监测，诊断EB需要作诱导痰嗜酸粒细胞计数，等。有鉴于此，美国胸科医师学会（ACCP）和中华医学会呼吸病分会制订的指南均推荐采用慢性咳嗽诊治流程以明确病因。这一推荐流程对于提高慢性咳嗽的诊断水平发挥了重要的作用，但在临床工作中却并不尽如人意。完全按照流程，较为繁琐、费时，大多数基层医院不具备开展支气管激发试验和24小时食道pH监测的条件，而诱导痰嗜酸粒细胞计数由于操作技术未标准化，在不同的实验室结果差异很大。此外，慢性咳嗽几大病因虽然有不同的发病机制，但相互之间却有一定程度的交叉，部分现象的成因也未完全阐明。例如，典型哮喘、CVA和EB均有气道嗜酸粒细胞浸润，有研究表明使用乙酰胆碱对CVA患者进行支气管激发试验，与典型喘患者相比喘息阈值更高［13］，且对支气管扩张剂反应良好，与典型哮喘完全相同，但在临床上并不表现出喘息、气紧；而EB尽管气道有嗜酸粒细胞浸润，对糖皮质激素反应良好，但没有类似哮喘的气流受限或气道高反应性，仅支气管活检标本的免疫组化分析显示经典哮喘患者气道平滑肌束中肥大细胞浸润明显多于EB患者［14］。第二，某些慢性咳嗽的患者被诊断为GERD，但并无明显的反酸、烧心、呃逆等症状，食管pH监测也仅在异常值的临界点。第三，鼻后滴漏作为一综合征，目前仅依靠临床症状诊断，尚无明确的评价方法。最后，慢性阻塞性肺病、囊性肺纤维化等呼吸系统疾病，患者的主要症状是咳嗽，但是咳嗽却不一定是由这些疾病本身引起，而有可能是由未发现的其他原因引起［15］。

       鉴于（1）目前慢性咳嗽的病因诊断思路存在实际操作的复杂性和困难性；（2）不同的病因之间可能存在交叉和重叠，而国内外研究均证实慢性咳嗽病例由两个或以上病因引起者不在少数；（3）许多慢性咳嗽难以用单一病因甚或某一特定的病因解释，由此2010年Morice 首次提出了“咳嗽高反应综合征（cough hypersensitivity syndrome）” ［16］这一关于慢性咳嗽的新概念。这类患者通常以难以控制的阵发性咳嗽为主诉，伴有咽喉或上胸部刺激感，常由深呼吸、大笑、剧烈运动、气味（香水、醋）、烟草烟雾、冷空气、温度改变、平躺等触发，大多不能以任何相关检查来解释，或针对特定病因的治疗效果不好［17］。

         二、咳嗽高反应性存在的证据

        咳嗽反射的感受器位于喉、气管、支气管的粘膜，主要分为两种，一种感受器对机械刺激敏感，主要位于大气道以上；另一种对化学刺激敏感，主要位于二级支气管以下部位，其纤维包括Aδ纤维和C纤维，辣椒素、柠檬酸、缓激肽、前列腺素等物质可以刺激感受器发生反应。感受器接收刺激，传入冲动经迷走神经至髓质咳嗽中枢，咳嗽中枢发放冲动经喉下神经、膈神经、脊神经传至咽肌、声门、膈肌及其它呼吸肌，触发咳嗽动作。早在1987年Morice等［18］进行了咳嗽反射反应性的研究，选取60名健康受试者进行随机双盲试验，受试者被随机分为2组，分别口服ACEI甲巯丙脯酸和安慰剂，2小时之后吸入辣椒素，结果发现ACEI组引起相等咳嗽次数所需的辣椒素剂量明显低于安慰剂对照组。该试验第一次证明了ACEI诱发咳嗽的患者的传入神经兴奋性增高，由此推断ACEI诱发咳嗽的不良反应并不是因为药物直接刺激引起，而是因为传入神经反应性增强。

       Millqvist等对一组慢性咳嗽患者进行了一系列研究［19-21］。她首先证实辣椒素刺激试验可以增加咳嗽反应性，不伴有IgE介导的过敏反应和气道阻塞。之后进行了一项随机双盲试验，在吸入辣椒素之前给患者吸入利多卡因或安慰剂，辣椒素刺激咳嗽的症状在利多卡因患者组中明显减轻。利多卡因是一种外周感觉神经纤维传导的阻滞剂，由此推断咳嗽患者对辣椒素所表现出的化学反应性起源于感觉神经系统。随后进行的试验发现慢性咳嗽患者大多对辣椒素敏感，仅有一小部分患者对乙酰甲胆碱敏感，由此区分了慢性咳嗽的两个类型：与传入神经相关的咳嗽高反应性，及哮喘相关的可造成可逆性气流受限的气道高反应性。

       临床上可观察到上呼吸道感染时，轻微的环境变化（如温度变化、刺激性气体吸入）都更容易促使咳嗽发生。试验发现上呼吸道病毒感染后，对辣椒素刺激的咳嗽反射反应性一过性增高，咳嗽阈值降低，且与气道反应性及气道口径大小无关［22、23］，当疾病好转后咳嗽反射反应性也恢复正常水平。

       关于慢性咳嗽的流行病学研究也可证明咳嗽高反应性的存在，女性在吸入辣椒素、柠檬酸、酒石酸后更容易出现咳嗽［24、25］。且女性的咳嗽高反应性出现在青春期后，而在青春期前男性和女性咳嗽反射反应性强度相同［26、27］。
对慢性咳嗽患者颈部进行机械刺激也可证明其存在咳嗽反射高反应性。Kamimura等［28］对347名慢性咳嗽患者进行测试，这些慢性咳嗽患者的病因包括哮喘、CVA、急性上呼吸道病毒感染、急性支气管炎、肺炎、慢性支气管炎和不明原因的慢性咳嗽。通过以下三种方法刺激受试者颈部：食指轻压颈部气管数次、向后转动颈部以伸拉气管5秒、将振动音叉置于颈部气管20秒。结果每一种机械刺激均能引起50%以上受试者咽部发痒感，其中一部分受试者甚至出现咳嗽，且咽部发痒感、激发咳嗽与平时发声诱发咳嗽明显相关。

        三、咳嗽高反应性机制

咳嗽高反应性的机制目前完全尚不清楚。其病理生理基础可能是伤害感受器—瞬时受体电位（transientreceptor potential，TRP）表达的上调。TRP是一类位于细胞膜的非选择性阳离子通道超家族，现已发现30多个成员，作为温度感受器的几种亚型在咳嗽反射的高反应性中扮演重要角色。其中研究较多的是瞬时感受器电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）和瞬时感受器电位锚蛋白受体1（transient receptor potential ankyrin-1，TRPA1）。1997年Carerina等［29］成功克隆了TRPV1,它广泛存在于哺乳动物呼吸系统感觉神经，尤其是C纤维，C纤维分布于从上呼吸道直至肺泡壁的整个呼吸系统。除此之外TRPV1在一些非神经组织如角质细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、粘膜下腺中均有表达。TRPV1可被多种理化因子激活，如辣椒素或香草精类物质、受热（温度＞43℃）、酸（pH＜5.9）、乙醇等。TRPV1被激活后导致细胞外阳离子内流，尤其以Ca离子通透性最高，引起细胞内Ca离子浓度大量增加，参与咳嗽、炎症、疼痛、听觉、调节血管张力、胃肠运动等多种生理和病理生理过程。Groneberg等［30］曾通过纤维支气管镜活检对慢性咳嗽患者和健康受试者的气道粘膜进行比较，结果发现辣椒素咳嗽反应强度与TRPV1阳性神经数量正相关,由此证明TRPV1可上调慢性咳嗽患者中咳嗽反射反应性增强的过程。随着对TRPV1研究的深入，进来开始关注高选择性的TRPV1拮抗剂在咳嗽治疗方面的作用，其中已在动物模型中证实辣椒平、碘化树胶脂毒素、辽红等经典的拮抗剂的镇咳效果［31、32］。另外 JNJ17203212［33］是TRPV1的竞争性拮抗剂，可抑制酸或辣椒素引起的TRPV1通道开放，在由柠檬酸诱发的咳嗽豚鼠模型中，发现了其剂量依赖性的止咳作用。当在豚鼠腹腔注入20mg/kgJNJ17203212的止咳效果与25mg/kg可待因相似，提示JNJ17203212有可能成为一种新的止咳药物。

另一种与咳嗽高反应性相关的TRP成员是TRPA1， 2003年由Story等［34］在小鼠三叉神经节中首次发现，低温（温度＜17℃）、丙烯醛、氯气、甲醛、肉桂醛、芥末、大麻等均可激活TRPA1。它多与TRPV1共表达，被相应刺激物激活后启动咳嗽反射。Birrell等［35］已证实TRPA1激动剂可刺激豚鼠、人发生咳嗽反应。

不同病因慢性咳嗽患者气道的病理变化既有差异性也有相似性。Niimi等 ［36］对各种原因引起的咳嗽患者和健康人群进行对比研究，发现相比于健康人群气道，CVA患者的气道下粘膜的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增高，非哮喘性咳嗽患者气道下粘膜的肥大细胞增多，所有慢性咳嗽患者都有基底膜增厚、上皮细胞纤维化、小血管增多、杯状细胞增生等气道重构的改变，且杯状细胞增生程度与非哮喘性咳嗽患者的咳嗽高反应性正相关，该研究说明哮喘性和非哮喘性慢性咳嗽的气道炎症模式有一定的差异，但并非只有哮喘可以引起气道重构。McGarvey等［37］发现慢性咳嗽患者的支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞、肥大细胞增多及组胺水平增高，另外还有学者发现慢性咳嗽患者诱导痰中中性粒细胞增多，白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）［38］、组胺、前列腺素D2（prostaglandin D2 ，PGD2）、前列腺素E2（prostaglandin E2 ，PGE2）［39］水平均有增高，这些研究表明气道炎症参与慢性咳嗽病理生理变化，这种炎症可能改变咳嗽反射的外周敏感性。

       咳嗽反射的中枢神经反应性在灵长类动物中也得到了证实。当吸入刺激物时，一级神经元释放的P物质（substance P，SP）增加，作用于位于孤束核的二级神经元，引起咳嗽反射增强。

       四、慢性咳嗽高反应综合征的诊断

      慢性咳嗽高反应综合征是一类具有咳嗽高反应性的不同临床情况的总称，其发病机制和病理改变并不完全一致，但均以咳嗽反应性增高为共同特征，且在治疗上有一定程度的相似性。慢性咳嗽高反应性综合征具有不同的表型，例如CVA和EB是以Th2型免疫反应为主的亚型，UACS是以鼻炎鼻窦炎为主的亚型。异物吸入或特定的支气管-肺疾病引起的慢性咳嗽则不能诊断为慢性咳嗽高反应综合征。Morice还提出慢性咳嗽高反应综合征最可能由食道雾气反流（gaseous mist reflux）引起，这种气体通常是非酸性气体，持续时间较短，间歇发生，包括胃食道反流、食道咽反流［16］。目前唯一有效的检查方法是高分辨率测压法（ high-resolution manometry ，HRM）［40］。

       请明确：该综合征是UACS、CVA、GERD等一大类疾病的总称？还是有别于现有病因的另一类疾病？还是不论具体病因，凡是存在咳嗽高反应性均可纳入这个范畴？思路还需要在捋一下，概念要完整不要前后矛盾，仔细研读一下原文

Morice设计了Hull气道反流问卷(Hull Airway Reflux Questionnaire，HARQ) ［41］用来辅助诊断慢性咳嗽高反应综合征。问卷包含14个问题，问题涉及了吃饭时或饭后引起咳嗽、体位变化引起咳嗽、发声引起咳嗽、晨起咳嗽、咳嗽伴随干呕或呕吐、咳嗽伴随胸部紧缩感或喘息，也包括了“鼻后滴漏”、清嗓、声嘶等食管外症状。每个问题有0-5分，0分表示没有此项症状，5分表示此项症状非常严重。总得分大于13分时，可确定有咳嗽高反应性。此问卷也有助于排除引起慢性咳嗽的其他器质性疾病。此处最好列出问卷。

       目前慢性咳嗽高反应综合征尚缺乏明确的机制、统一的诊断及治疗方法，能否作为一个独立的诊断仍有争议［42］。但这一概念对于一大类具有相似临床表现的疾病，可能是一个更为实用的诊断［43］。临床医生通过相对比较简单的程序，如HARQ问卷，可以首先做出慢性咳嗽高反应综合征的诊断，在有条件的情况下再进一步作病因诊断。同时，一旦诊断慢性咳嗽高反应综合征即可开始治疗，即边治疗边诊断，而不需让患者等待过长的时间。最后，这一概念的提出有助于从病理生理的角度开发针对咳嗽高反应性的新的治疗方法。

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对临床很有帮助！