小气道指标联用对SAD诊断预测价值

wjh

谢华
北部战区总医院 110016

   小气道的特点为其内径不超过2mm，研究表明，小气道功能障碍(SAD)可能在临床症状显现、肺功能指标异常及影像学改变之前就已经出现，因此小气道被视为肺部的“静默区域”。尽管小气道的角色至关重要，但对其功能障碍的测定和定量分析仍面临相当大的挑战，这主要是因为这些气道在常规的肺功能测试中不易被直接评估，其原因在于它们微小的内径以及位于肺外围的位置。为了评价小气道功能，已开发出多种肺功能检查技术，诸如脉冲振荡技术、氮气洗出法、气量分布图以及影像学技术。然而，这些技术均未被认定为明确的“金标准”，因此在实际评估时需综合运用多种方法[1]。
   一、小气道检测方法的联用理由：SAD诊断率取决于使用的生理指标标准
   ATLANTIS研究提示SAD的患病率用不同检测指标检出的结果有变化：使用Sacin测量（19%）和RV/TLC（22%）的SAD患病率最低，它们都反映了最外围的小气道的功能障碍；使用FEF25-75（68%）和FVC下降（73%）测量的SAD患病率最高，这两种测量值可能反映了更多中小型气道的阻塞[2]。
   二、SAD诊断意义
   （一）SAD与哮喘患者夜间症状更为密切
   Postma团队通过哮喘控制测试评估自我报告的夜间症状的频率，使用哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 和多维疲劳量表 (MFI-20) 研究夜间哮喘的影响，使用肺活量、身体体积描记法、脉冲示波法、单次和多次惰性气体冲洗评估肺功能，以及测量T2 炎症标志物（血液和痰嗜酸性粒细胞；FeNo）。根据夜间哮喘的存在和频率对患者进行分层，与常规肺功能测试相比，研究 SAD 的严重程度与夜间症状频率之间的相关性。结果发现：SAD与哮喘患者夜间症状更为密切[3]。SAD 的诊断对有夜间症状的患者具有临床意义，而肺活量测定不应再作为唯一用于诊断和指导有症状哮喘患者治疗的肺功能检测，因为它可能低估了广泛的远端肺功能损害，这些明显存在于夜间哮喘患者中。
   （二）SAD是哮喘的一个重要特征，与哮喘严重程度、症状控制和体力活动密切相关
   Mustafa团队研究发现，SAD与哮喘严重程度、症状控制和体力活动之间存在复杂关系。通过评估肺功能指标，发现严重哮喘患者中SAD的患病率高达75%至90%，而轻度至中度哮喘患者中为53%至64%。结构方程模型显示，年龄、肥胖、炎症和吸烟是SAD的独立预测因素。SAD主导着哮喘控制，进而影响体力活动。肥胖直接影响哮喘控制，同时与SAD和低体力活动有关。体力活动与肥胖、SAD和哮喘控制存在相互影响。总的来说，小气道多种指标之间的存在相关性，肺清除指数（LCI）是通气异质性的全局指标[4]。
   （三）SAD与PRISm人群
   GOLD 2023中首次引入“比率保留的肺功能减损（PRISm，Preserved Ratio Impaired Spirometry）”，即一秒率正常（使用支气管舒张剂后FEV1/FVC≥0.7）但肺通气功能减损（FEV1和/或FVC小于80%参考值）。一项基于广东省早期慢阻肺病（ECOPD，Early COPD）队列研究的横断面研究，收集人口统计学数据、标准呼吸流行病学问卷、肺活量测定法、脉冲振荡法（IOS）和计算机断层扫描（CT）数据，PRISm定义为支气管扩张术后FEV1/FVC≥0.70，预测FEV1<80%。最终分析包括1439名受试者，旨在研究PRISm和SAD与肺容量之间的关系。结果发现：PRISm人群中SAD相关的肺活量指标及IOS指标均显著升高[5]。
   Sang等在绍兴市的一项针对60岁及以上居民的筛查中，53641人参与了初筛，其中2327人完成了支气管扩张剂测试。结果显示，2229名筛查呈阳性的个体中，PRISm检出率为6.3%，COPD检出率为78.2%。统计分析揭示，COPD患者多为吸烟者、男性及年长者，且家族中有呼吸疾病史，呼吸症状更为严重。研究还发现SAD指标，如最大呼气中期流量(MMEF)和用力呼气流量(FEF)，对于COPD的早期诊断颇有帮助[6]。
   三、小气道检测方法的联用临床应用
   （一）FeNO联合IOS可以更好地评估哮喘患者的小气道功能
   Liu等纳入140例哮喘患者，其中69例小气道功能正常，71例小气道功能障碍。测量FeNO、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数和总免疫球蛋白E（IgE）、肺功能以及IOS。结果发现FeNO和IOS有助于诊断SAD，敏感性和特异性较高，FeNO联合IOS可以更好地评估哮喘患者的小气道功能。
   （二）FeNO联合肺活量参数（FEF25%-75%）对于哮喘诊断价值更高
   Hou等纳入846名疑似哮喘和标准肺活量测定、FeNO和乙酰甲胆碱激发试验（MCT）结果的中国患者。使用曲线下面积（AUC），在FEV1≥80%预测的两个年龄组的发现队列（n=534）和验证队列（n=312）中，分析单独或与呼出一氧化氮（FeNO）联合使用小气道功能参数（SAFP）预测阳性乙酰甲胆碱激发试验（MCT）的效用。结果显示，FeNO联合SAFP在预测MCT阳性方面表现更好，尤其在年龄<55岁的患者中。根据年龄分层，有哮喘症状且FEV1正常的患者可根据SAFP和FeNO值来进行评估，提示FeNO联合肺活量参数（FEF25%-75%）对于哮喘诊断价值更高[7]。同样Wang等对206例哮喘患者进行肺功能、支气管激发试验和FeNO检测，其中CVA 104例，典型哮喘（TA） 102例。FeNO、小气道功能与其他肺部指标的相关性采用单相关和多元回归分析。结果发现FeNO合并FEF25%、Fres、R5-R20和X5预测CVA的效用优于单项检测，提示FeNO联合IOS、肺活量参数对于哮喘诊断价值更高[8]。
   Vardaloglu等单中心前瞻性研究招募了使用吸入型皮质激素和福莫特罗的哮喘患者，通过视觉模拟量表（VAS）和IOS（R5-R20%）评估其症状和小气道阻力。结果显示，29名患者中，有症状时VAS与小气道阻力有显著相关性，但无症状时无明显相关。症状轻微时，小气道阻力可能仍高于正常，68.9%的症状轻微患者R5-R20值超出正常范围。研究表明，哮喘控制需关注小气道功能，即使症状不明显，也应密切监测[9]。
   （三）R5-R20联合FEV3/FVC可帮助从COPD中早期识别小气道阻塞
   Tomasz等对106名COPD患者和43名年龄在55岁以上的对照受试者进行了调查。肺活量计和IOS用于评估肺功能，旨在评估R5-R20、最大呼气中流量（MMEF）和FEV3/FVC计算的用力呼气量在评估COPD小气道阻塞中的效用。结果发现R5-R20差异对MMEF的高敏感性使其适用于检测轻度肺损伤；FEV3/FVC对MMEF的高特异性使其适用于排除小气道的阻塞，两种检测指标相辅相成， 可早期识别COPD中的小气道阻塞[10]。
   （四）IOS联合肺活量参数有助于进一步提高早期COPD SAD的诊断
   su 等针对59名COPD患者，26名重度吸烟者和21名从不吸烟者。对临床特征、肺活量测定、脉冲振荡法（IOS）和支气管内光学相干断层扫描（EB-OCT）进行评估。受试者操作特征曲线用于证明IOS和肺活量测量参数的诊断价值，在EB-OCT客观评估的基础上，比较肺活量测定法和IOS对重度吸烟者和COPD SAD的诊断价值。结果发现在 COPD 和重度吸烟者中，通过 EB-OCT 评估小气道形态异常程度。Fres 和 R5-R20 可能是可靠地反流大量吸烟者和早期 COPD 患者的 SAD 的敏感参数。IOS联合肺活量参数有助于进一步提高早期COPD SAD的诊断[11]。
   （五）RVC-856 至 -950联合R5-R20可帮助从COPD中鉴别 ACOS
   lu等研究44 名对照者和 66 例COPD 患者，其中单纯 COPD 组（n=40）和 ACOS 组（n=26）。Spearman 相关分析用于评估定量 HRCT 和 IOS 参数之间的关系。进行二元逻辑回归分析以分析不同变量与 ACOS 风险之间的相关性。ROC 曲线用于确定最佳阈值并评估相对体积变化 -856 HU 至 -950 HU（RVC -856 至 -950)，R5-R20以及组合在预测 ACOS上的作用。结果发现RVC-856 至 -950联合R5-R20可帮助从COPD中鉴别 ACOS[12]。
   （六）多项小气道功能参数与哮喘、COPD、ACO患者的黏液栓显著相关
   Kanami等进行一项回顾性研究，受试者包括49名哮喘患者、40名ACO患者和41名COPD患者，比较有粘液塞和无粘液塞患者的临床和实验室参数，包括血液嗜酸性粒细胞计数、血清总IgE水平、呼出一氧化氮（FeNO）分数、肺活量测定法和强迫振荡技术（FOT），评估哮喘、COPD和ACO患者的黏液栓与肺功能之间的关系，并研究了其与SAD和2型炎症的相关性。通过分析黏液评分与小气道功能指标之间的相关性，发现多项小气道功能参数与哮喘、COPD、ACO患者的黏液栓显著相关[13]。
   总之：小气道指标联用对SAD诊断预测价值更高。SAD在哮喘中的患病率取决于使用的生理指标标准，肺活量测定不应再作为唯一用于诊断和指导有症状哮喘患者治疗的肺功能检测。FeNO、IOS参数、肺活量参数、通气功能指标等联用有助于提高SAD诊断。

参考文献
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2.Postma DS, Brightling C, Baldi S, et al. Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2019. 7(5): 402-416.
3.Abdo M, Trinkmann F, Kirsten AM, et al. The Relevance of Small Airway Dysfunction in Asthma with Nocturnal Symptoms. J Asthma Allergy. 2021. 14: 897-905.
4.Abdo M, Trinkmann F, Kirsten AM, et al. Small Airway Dysfunction Links Asthma Severity with Physical Activity and Symptom Control. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021. 9(9): 3359-3368.e1.
5.Zhao N, Wu F, Peng J, et al. Preserved ratio impaired spirometry is associated with small airway dysfunction and reduced total lung capacity. Respir Res. 2022. 23(1): 298.
6.Sang L, Gong X, Huang Y, Sun J. Proportions and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease and preserved ratio impaired spirometry, and association with small airway disease, in the positive screening older population from China: a cross-sectional study. BMC Pulm Med. 2024. 24(1): 114.
7.Hou L, Hao H, Huang G, et al. The value of small airway function parameters and fractional exhaled nitric oxide for predicting positive methacholine challenge test in asthmatics of different ages with FEV1  ≥ 80% predicted. Clin Transl Allergy. 2021. 11(1): e12007.
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