一种哮喘“内型”：非T2型哮喘

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刘婉莹 姚欣
南京医科大学第一附属医院 210029

   支气管哮喘是一种异质性疾病，以慢性气道炎症反应为特征。其异质性通常包括哮喘表型（phenotypes）和内型（endotypes）。在过去30年里，对哮喘的临床可观察特性(表型)和机制(内型)的探索，为哮喘分层诊断和精准治疗提供了有利支持1。依据哮喘分子机制，其内型可分为T2型和非T2型，同T2型相比，目前对非T2型哮喘的机制尚不清楚，对激素不敏感的患者约有50%属于此类2，故其重要性也不能被忽视。

    1.非T2型哮喘的定义

   哮喘的气道炎症反应既往被认为是2型炎症反应（T2）所致的嗜酸性气道炎症，2型免疫通路 (即IL-4和IL-13) 上调、嗜酸性气道炎症和哮喘患者气流受限之间存在一致性3。这些患者被称为T2-“高”哮喘或T2型哮喘。Wenzel和同事在支气管粘膜活检中描述了嗜酸性粒细胞阳性和嗜酸性粒细胞阴性炎症4。这种对哮喘异质性的认识推动了临床和分子表型的研究，在许多情况下，哮喘炎症并非由嗜酸性粒细胞和T2型细胞因子介导，可能是T2-低或阴性。
   对于非T2型哮喘没有一个普遍认可的定义。一般来说，它被定义为缺乏2型炎症标志物的哮喘。

   2.非T2型哮喘的炎症机制

   非T2型哮喘机制包括非T2细胞因子参与的炎症，以及非炎症内型（如气道平滑肌结构异常和不稳定的神经元激活）4。
   中性粒细胞性哮喘患者痰液分析显示，先天免疫受体TLR2、TLR4等表达增加，已知TLR激活会诱导Th1和Th17的应答，导致IL-8、IL-1ß、IFN-γ和TNF-α增加，从而导致了气道炎症反应5。转录组学分析也表明与中性粒细胞相关基因，包括外周血中性粒细胞中IRAK3和NFBIZ，气道中IRAK3、IRAK2和IL1R2基因表达增加6。因此，导致中性粒细胞气道炎症的潜在炎症过程很可能与Th17和Th1细胞的激活有关，而IL-1、IL-6、IL-8和IL-17是非T2哮喘的关键细胞因子7。
   神经生长因子（NGF）可能参与炎症细胞的激活和气道重构，提示哮喘潜在的神经免疫机制4。乙酰胆碱有可能通过M3受体参与诱导支气管平滑肌收缩，在气道炎症和气道重塑中发挥作用，这被认为是寡细胞型哮喘(PGA)的可能机制8，此外，肥大细胞在气道平滑肌中的浸润也被认为在这种哮喘表型发病机制中发挥了作用9。

   3.非T2型哮喘的生物标志物
   
   非T2型哮喘的生物标志物有限。可根据中性粒细胞的水平进一步分成不同表型，在比利时严重哮喘登记研究中，嗜酸性粒细胞型哮喘(痰嗜酸性粒细胞占3%)是主要表型(55%)，中性粒细胞型哮喘和寡细胞型哮喘分别占22%和17%10。但目前中性粒细胞型哮喘表型的痰中性粒细胞百分比没有形成共识。不同文献中截断值不同，总体范围在40 - 76%之间11。IL-6, YKL-40，血清和痰中的IL-172等潜在的生物标志物对非T2型哮喘有一定的判断价值。

   4.非T2型哮喘治疗

   非2型患者的治疗目前尚无非常有效方法。这些患者通常对吸入性皮质类固醇治疗无反应12。一些非药物治疗包括：戒烟和避免接触环境/职业污染物7；减重（绝大多数证据表明肥胖患者的症状可能与潜在的气道高反应性有关13）；支气管热成形术，可应用于症状持续、频繁恶化和严重气道高反应性的未控制哮喘患者3。药物治疗：①大环内酯类，研究表明可能与长期低剂量大环内酯的免疫调节作用有关，但需要更多实验证明7。②噻托溴铵，降低了严重哮喘发作的风险，改善了哮喘控制指数，但对T2型和非T2型疗效没有区别14。③针对非T2炎症途径的临床试验，如Th17(抗IL-17)和Th1(抗TNF-α)介导气道炎症的阻断剂的安全性存在一定问题，如增加感染和肿瘤的概率7。

   综上所述，对非T2（或T2低表达）型哮喘的研究加深了对哮喘异质性的理解，将有助于哮喘的诊断、管理及个体化方案的治疗。然而很多问题尚未达到共识，比如相关生物标志物的明确界定及对应生物制剂的开发，今后仍需要进一步深入研究。

参考文献
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