哮喘联盟论坛

标题: 肺神经内分泌细胞的特点及功能概述 [打印本页]

作者: wjh 时间: 2020-12-16 11:40
标题: 肺神经内分泌细胞的特点及功能概述

袁希静姚欣

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029

引言

肺神经内分泌细胞(Pulmonary neuroendocrine cells，PNECs)是一种罕见的呼吸道上皮细胞，最早于1954年被发现，具有独特的神经元和内分泌特性1,2。哺乳动物肺中，PNECs是唯一有神经支配的呼吸道上皮细胞，来源于内胚层，仅占肺上皮细胞总数的不到1%3,4。在小鼠肺中，大多数PNEC分布于被称为神经上皮小体(NEB)的细胞簇，对于感受缺氧、机械拉伸以及免疫反应具有重要作用5，PNEC及其分泌产物的增加与多种肺部疾病有关。了解和利用PNECs的功能可能为预防和治疗炎症相关气道疾病提供新的途径。

PNECs感受化学和机械信号

PNECs位于二型固有淋巴细胞(ILC2s)附近，靠近气道分支点6，这一特殊定位使其更容易暴露于气溶胶环境中并感受多种刺激。Young等人用低氧处理原代PNEC，电生理分析检测到外向K+电流减少，表明PNEC可以对O2水平变化做出反应7。Lembrechts等人认为，NEB是与缓慢适应受体相关的机械感受器，表现为成年小鼠NEB迷走神经传入神经末梢中表达机械敏感的K+通道8。对PNEC施加低渗溶液后，随着机械张力的增加，细胞内钙离子浓度增加，说明机械拉伸也可触发PNEC激活9。

PNECs接受感觉神经的支配

小鼠肺中PNECs成簇分布，受传入神经、传出神经支配10。人类的PNEC大多是孤立的，其分布非常接近传入神经11。在电子显微镜下观察到两种神经末梢与NEB接触：(1)含有大量小线粒体的类传入感觉神经末梢和(2)含有小颗粒囊泡、微管和小线粒体的传出纤维5。对小鼠、大鼠和兔肺组织的研究表明，PNECs由迷走神经节和背根神经节中细胞体的传入神经元支配12。

PNECs调节局部免疫反应

NEBS的致密核心小泡充满具有高度生物活性的物质，包括5-羟色胺、降钙素基因相关肽（CGRP）和蛙皮素等，感受环境刺激后可释放其囊泡内容物。Kelsey等的研究表明，PNECs类似分布式传感器，通过收集空气中的信息反馈给大脑，继而接收来自大脑处理过的信号，增加神经肽类的分泌，调节机体的免疫反应13。Sui等构建的哮喘模型表明，PNEC通过CGRP刺激ILC2并诱导下游免疫应答，通过神经递质γ-氨基丁酸(GABA)诱导杯状细胞增生。特异性敲除Ascl1（PNEC的定义性标志物）可抑制肺对环境刺激产生反应。PNECs通过不同的分泌产物影响过敏反应的不同方面14。

PNECs与肺部疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、支气管哮喘和小细胞肺癌（SCLC）等多种肺部疾病中PNECs数量增加。Gu等人发现5-羟色胺和神经肽受体分布在COPD患者肺中发生改变，提示PNEC依赖的趋化反应增强可能是COPD对挥发性刺激物敏感性改变的原因之一11。Cutz等认为，母亲在怀孕期间吸烟导致婴儿肺中PNEC蛙皮素免疫染色阳性的数量与NEB的大小显著增加，与SIDS的发生密切相关15。通过量化总PNEC、近端细支气管或远端呼吸性细支气管中的PNEC、PNEC簇大小发现，哮喘样本比健康人对照组有所增加，提示PNECs，特别是表达CGRP的PNECs增加可能会导致过敏性哮喘14。Chen等的研究表明，抑制Noch信号可以诱导多达10%的肺祖细胞形成PNECs，抑制Rb肿瘤抑制基因表达使PNECs显著增加，这可能是SCLC发生的先兆反应16。

结语

PNEC属于罕见的气道上皮细胞，对早期肺发育、维持正常的肺功能及对环境刺激及时作出反应具有重要意义。PNEC是否是肺部感觉神经的唯一作用靶点，气溶胶中不同组分如何激活PNEC并影响其产物分泌，PNEC与不同疾病发生发展的因果关系等问题仍有待进一步论证。鉴于PNEC数量和功能状态的改变可见于多种肺部疾病，阐明PNECs的全部功能对于了解如何安全有效地阻断其功能或其分泌产物的功能，在哮喘等过敏性肺部疾病治疗中十分关键。

参考文献
1.Xu, J., Yu, H. & Sun, X. Less Is More: Rare Pulmonary Neuroendocrine Cells Function as Critical Sensors in Lung. Dev Cell 55, 123-132, doi:10.1016/j.devcel.2020.09.024 (2020).
2.Feyrter, F. [Argyrophilia of bright cell system in bronchial tree in man]. Z Mikrosk Anat Forsch 61, 73-81 (1954).
3.Boers, J. E., den Brok, J. L., Koudstaal, J., Arends, J. W. & Thunnissen, F. B. Number and proliferation of neuroendocrine cells in normal human airway epithelium. Am J Respir Crit Care Med 154, 758-763, doi:10.1164/ajrccm.154.3.8810616 (1996).
4.Kuo, C. S. & Krasnow, M. A. Formation of a Neurosensory Organ by Epithelial Cell Slithering. Cell 163, 394-405, doi:10.1016/j.cell.2015.09.021 (2015).
5.Cutz, E., Pan, J., Yeger, H., Domnik, N. J. & Fisher, J. T. Recent advances and contraversies on the role of pulmonary neuroepithelial bodies as airway sensors. Semin Cell Dev Biol 24, 40-50, doi:10.1016/j.semcdb.2012.09.003 (2013).
6.Cutz, E. & Jackson, A. Neuroepithelial bodies as airway oxygen sensors. Respir Physiol 115, 201-214, doi:10.1016/s0034-5687(99)00018-3 (1999).
7.Youngson, C., Nurse, C., Yeger, H. & Cutz, E. Oxygen sensing in airway chemoreceptors. Nature 365, 153-155, doi:10.1038/365153a0 (1993).
8.Lembrechts, R. et al. Expression of mechanogated two-pore domain potassium channels in mouse lungs: special reference to mechanosensory airway receptors. Histochem Cell Biol 136, 371-385, doi:10.1007/s00418-011-0837-8 (2011).
9.Lembrechts, R. et al. Neuroepithelial bodies as mechanotransducers in the intrapulmonary airway epithelium: involvement of TRPC5. Am J Respir Cell Mol Biol 47, 315-323, doi:10.1165/rcmb.2012-0068OC (2012).
10.Brouns, I. et al. Neurochemical pattern of the complex innervation of neuroepithelial bodies in mouse lungs. Histochem Cell Biol 131, 55-74, doi:10.1007/s00418-008-0495-7 (2009).
11.Gu, X. et al. Chemosensory functions for pulmonary neuroendocrine cells. Am J Respir Cell Mol Biol 50, 637-646, doi:10.1165/rcmb.2013-0199OC (2014).
12.Garg, A., Sui, P., Verheyden, J. M., Young, L. R. & Sun, X. Consider the lung as a sensory organ: A tip from pulmonary neuroendocrine cells. Curr Top Dev Biol 132, 67-89, doi:10.1016/bs.ctdb.2018.12.002 (2019).
13.Branchfield, K. et al. Pulmonary neuroendocrine cells function as airway sensors to control lung immune response. Science 351, 707-710, doi:10.1126/science.aad7969 (2016).
14.Sui, P. et al. Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses. Science 360, doi:10.1126/science.aan8546 (2018).
15.Cutz, E., Perrin, D. G., Hackman, R. & Czegledy-Nagy, E. N. Maternal smoking and pulmonary neuroendocrine cells in sudden infant death syndrome. Pediatrics 98, 668-672 (1996).
16.Chen, H. J. et al. Generation of pulmonary neuroendocrine cells and SCLC-like tumors from human embryonic stem cells. J Exp Med 216, 674-687, doi:10.1084/jem.20181155 (2019).

欢迎光临哮喘联盟论坛 (http://www.chinaasthma.net.cn/bbs/)