哮喘联盟论坛

标题: FOXA2在支气管哮喘中的作用 [打印本页]

作者: wjh 时间: 2020-12-16 11:30
标题: FOXA2在支气管哮喘中的作用

王红玉姚欣
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029

支气管哮喘简称哮喘，是一种以慢性气道炎症、气道高反应性、可逆性气流受限以及气道重构为特征的异质性疾病，是最常见慢性非传染性疾病之一，影响全球约3.34亿人口1。气道杯状细胞合成分泌多种黏蛋白及其他蛋白，参与黏液纤毛清除和宿主防御，虽然杯状细胞的活化及黏液分泌是应对急性损伤和感染的正常应答，但是杯状细胞的慢性增生和化生也是哮喘的常见特征2，且在哮喘严重急性发作致死患者中尤为明显3。

叉头框蛋白A2（FOXA2），旧称肝细胞核因子3β（HNF-3β），在小鼠中FOXA2是FOXA家族第一个表达的成员，在整个发育和成年期，它的表达维持在内胚层来源的组织中，如胰腺、肝脏、甲状腺、前列腺和肺，在外胚层衍生的神经组织中也能观察到，例如腹侧中脑，包括多巴胺能神经元和下丘脑4。随着对FOXA2研究的深入，发现FOXA2在哮喘中有重要作用。

研究发现轻中度哮喘患者气道上皮FOXA2蛋白表达下降，mRNA表达也减少，黏液贮积增加与FOXA2表达下降相关，且FOXA2与MUC5AC表达在mRNA水平上呈负相关5。使用转基因小鼠发现，FOXA2过表达使主要黏蛋白MUC5AC，MUC5B产生减少5。然而，FOXA2过表达的转基因小鼠在过敏原激发后，其黏液化生的减少并不伴随着IgE产生，气道炎症或气道高反应的降低5。FOXA2基因的缺失导致自发性肺嗜酸性粒细胞炎症和杯状细胞化生，诱导髓样树突细胞和TH2细胞在肺中的募集和活化，致使TH2型细胞因子和趋化因子生成增加，包括IL-4、IL-5、IL-13和Ccl17 6。给予抗IL4Rα抗体显著抑制嗜酸性粒细胞炎症，同时抑制杯状细胞化生和黏液过度分泌，提示FOXA2缺失导致的杯状细胞化生是依赖活化的IL-4Rα信号6。此外，通过孟鲁司特抑制CysLT信号通路也可以抑制FOA2条件敲除鼠中的肺部嗜酸性粒细胞炎症和杯状细胞化生，显示肺发育过程中，TH2免疫和黏液化生的抑制需要FOXA2，且部分由CysLT信号通路调节7。皮质类固醇治疗抑制IL-13诱导哮喘气道杯状细胞化生，可能是通过调节SPDEF和FOXA2对粘蛋白基因表达的调节实现的8。

研究表明气道上皮转录因子NKX2-1也能抑制杯状细胞化生和TH2型炎症，而NKX2-1的表达阻止过敏原致敏诱导的FOXA2的丢失9。SCGB1A1主要由呼吸道非纤毛上皮表达，哮喘患者上皮细胞SCGB1A1表达下降，SCGB1A1在防御哮喘发病中起抗炎作用，而FOXA2表达降低是哮喘低水平SCGB1A1的原因10。研究显示LPS预处理可以改善OVA诱导的哮喘模型中的黏液高分泌，这是通过抑制IL-13生成，进一步抑制JAK2/STAT6信号通路和上调FOXA2表达实现的11。肺炎支原体也可通过抑制FOXA2的表达而造成黏液高分泌12。

综上所述，FOXA2在哮喘中的杯状细胞化生，黏液高分泌，TH2型炎症中扮演重要角色，可能是哮喘的潜在治疗靶点。

参考文献
1.Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2012; 380(9859): 2163-96.
2.Rajavelu P, Chen G, Xu Y, Kitzmiller JA, Korfhagen TR, Whitsett JA. Airway epithelial SPDEF integrates goblet cell differentiation and pulmonary Th2 inflammation. J Clin Invest 2015; 125(5): 2021-31.
3.Aikawa T, Shimura S, Sasaki H, Ebina M, Takishima T. Marked goblet cell hyperplasia with mucus accumulation in the airways of patients who died of severe acute asthma attack. Chest 1992; 101(4): 916-21.
4.Golson ML, Kaestner KH. Fox transcription factors: from development to disease. Development (Cambridge, England) 2016; 143(24): 4558-70.
5.Park SW, Verhaeghe C, Nguyenvu LT, et al. Distinct roles of FOXA2 and FOXA3 in allergic airway disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180(7): 603-10.
6.Chen G, Wan H, Luo F, et al. Foxa2 programs Th2 cell-mediated innate immunity in the developing lung. J Immunol 2010; 184(11): 6133-41.
7.Tang X, Liu XJ, Tian C, et al. Foxa2 regulates leukotrienes to inhibit Th2-mediated pulmonary inflammation. American journal of respiratory cell and molecular biology 2013; 49(6): 960-70.
8.Lachowicz-Scroggins ME, Finkbeiner WE, Gordon ED, et al. Corticosteroid and long-acting ß-agonist therapy reduces epithelial goblet cell metaplasia. Clin Exp Allergy 2017; 47(12): 1534-45.
9.Maeda Y, Chen G, Xu Y, et al. Airway epithelial transcription factor NK2 homeobox 1 inhibits mucous cell metaplasia and Th2 inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184(4): 421-9.
10.Zhu L, An L, Ran D, et al. The Club Cell Marker SCGB1A1 Downstream of FOXA2 is Reduced in Asthma. American journal of respiratory cell and molecular biology 2019; 60(6): 695-704.
11.Ding F, Liu B, Zou W, et al. LPS Exposure in Early Life Protects Against Mucus Hypersecretion in Ovalbumin-Induced Asthma by Down-Regulation of the IL-13 and JAK-STAT6 Pathways. Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology 2018; 46(3): 1263-74.
12.Hao Y, Kuang Z, Jing J, et al. Mycoplasma pneumoniae modulates STAT3-STAT6/EGFR-FOXA2 signaling to induce overexpression of airway mucins. Infection and immunity 2014; 82(12): 5246-55.

欢迎光临哮喘联盟论坛 (http://www.chinaasthma.net.cn/bbs/)