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标题: 嗜酸细胞性肉芽肿伴多血管炎 (Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis) [打印本页]

作者: wjh 时间: 2016-12-28 13:40
标题: 嗜酸细胞性肉芽肿伴多血管炎 (Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis)
本帖最后由 wjh 于 2016-12-28 14:01 编辑

曹柳兆董亮

山东大学齐鲁医院呼吸科 250012

2015年哮喘全球创议（The Global Initiative for Asthma, GINA）将支气管哮喘（简称哮喘）定义为一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为主要表现。通过具有反复发作历史的呼吸系统症状而诊断，如喘息、气短、胸闷和咳嗽等，在发作时间及严重程度上有所变化。同时伴有可变的呼气期气流受限[1]。并且指出哮喘的诊断标准：（1）反复发作的症状：喘息、气急、胸闷、咳嗽；（2）发作时听诊可闻及哮鸣音，且呼气相延长；（3）症状可经治疗或自行缓解；（4）当症状不典型时，需要其他试验支持：支气管激发试验或运动实验阳性；支气管舒张试验阳性；PEF变异率（日内或昼夜）≥20%；（5）除外其他疾病引起的类似症状。临床上有一些症状典型的患者，同时还伴有下列一种或多种情况：血清总IgE抗体显著升高；血嗜酸性细胞显著增高；支气管扩张；烟曲霉抗原皮试阳性；特异性（烟曲霉）IgE抗体升高，此时应该如何诊断？是单纯支气管哮喘还是其他以哮喘为首发症状的疾病？面对这些情况，临床医师需要谨慎决策。

嗜酸细胞性肉芽肿伴多血管炎

嗜酸细胞性肉芽肿伴多血管炎（eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis, EGPA），也称Churg-Strauss综合征（CSS）。1951年，Churg和Strauss[2]首次报道了“哮喘患者和组织嗜酸性粒细胞浸润者出现传播性坏死性血管炎以及血管外肉芽肿”,因此而得名，后于2012年改名为EGPA。目前EGPA的病因尚未明确，一些患者存在哮喘、嗜酸性粒细胞计数增多及血清IgE水平升高的情况，因此过敏或免疫因素可能在发病中起重要作用。EGPA的临床表现多样，而绝大多数患者，前驱期会出现哮喘等症状。

2012年Chapel Hill系统性血管炎分类标准，将EGPA列为ANCA相关性的小血管炎[3]。根据2012 Chapel Hill ConsensusConference（CHCC）的定义，EGPA为嗜酸细胞增多伴坏死性肉芽肿性炎症，常累及呼吸道。坏死性血管炎主要侵犯小到中等血管，其表现为哮喘和高嗜酸细胞血症；当表现为肾小球肾炎时，ANCA常为阳性。EGPA的发病率为10.7-13/百万人，在喘息患者中更高为64.4/百万人。发病年龄平均为45-50岁，男女比例没有明显差异[4]。

发病机制

EGPA的病因及其发病机制尚不明确，不同的环境因素包括过敏原、感染、接种疫苗和药物都可能诱发EGPA。免疫遗传因素也会增加罹患EGPA的概率，如HLADRB1*04和*07 等位基因以及HLADRB4相关基因。

由于EGPA患者血清IgE水平升高，免疫复合物增加，最初人们认为EGPA是由免疫复合物介导的变态反应性疾病。近年来研究表明，嗜酸粒细胞、T细胞和B细胞及体液免疫等也都在EGPA的发病中起重要作用。

无论EGPA病灶还是外周，都有大量的嗜酸性粒细胞，可能与上皮和内皮细胞释放嗜酸性粒细胞活化趋化因子-3（eotaxin-3，CCL26）有关。CCL26可以活化嗜酸性粒细胞并将其从血流中招募至炎症部位从而导致组织浸润。嗜酸性粒细胞在EGPA发病中的机制并不明确，但很多研究表明，嗜酸性粒细胞具有细胞毒性作用以及促凝血作用。因此认为这些作用可能是导致EGPA的心血管和脑血管并发症的重要原因。另外嗜酸性粒细胞除了可以作为一种效应细胞外，还具有免疫调节的作用。EGPA患者的血清中可以检测到高浓度的IL-25，而嗜酸性粒细胞是IL-25的主要来源。IL-25可以诱导T细胞产生细胞因子，刺激Th-2的同时嗜酸性粒细胞也会应答。

目前普遍认为EGPA是Th2细胞介导的疾病。EGPA患者的Th2细胞可以分泌出大量的IL-4和IL-13，它们在组织浸润和嗜酸性粒细胞脱颗粒的过程中起了重要作用。活动性的EGPA，IL-5水平也上调，IL-5可使外周嗜酸性粒细胞显著增高。Th17与Treg之间的平衡也与EGPA的临床状态密切相关。Treg的一种Tr1亚型可以释放出抑制免疫反应的IL-10，但在EGPA的进展过程中，Tr1的数量持续降低，Th17数量增多。Th17可以释放IL-17，IL-17又可以诱导IL-6、IL-1和TNF等促炎细胞因子以及CXCL1、GCP-2和IL-8等促炎趋化因子的释放，从而促进中性粒细胞向炎症部位聚集[5][6]。

B细胞和体液免疫同样参与EGPA的发病，主要证据是40%的患者存在特异性的抗髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）的抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies, ANCA），且B细胞耗竭药物利妥昔单抗对EGPA有一定疗效。有研究表明EGPA的患者外周血中记忆和活化B细胞的水平升高。而上述细胞因子（IL-4, IL-13）同样可以促进体液免疫应答。

活动性EGPA患者可以观察到血清中的IgG4升高，证实EGPA属于IgG4相关的疾病。与正常人、哮喘患者和GPA患者相比，活动期的EGPA患者血清中的IgG4水平和IgG4/IgG比值都较高，而免疫抑制剂治疗后，两者都会下降，提示IgG4具有靶向性。

临床表现

EGPA有多个临床表型，根据ANCA结果大致分为两个亚型，即ANCA阳性与ANCA阴性，两种亚型的EGPA患者临床表现各不相同。ANCA阳性的EGPA患者肾脏受累、紫癜、肺泡出血、鼻窦炎及周围神经病变的发生率较高，而ANCA阴性的EGPA患者则更有可能出现心脏受累如心包炎和心肌病以及其他如肺浸润、胸腔积液、发热等表现。见表2

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EGPA早期常出现多种过敏性疾病的症状，以呼吸道表现为主，包括变应性鼻炎、鼻息肉和哮喘等。随着疾病的进展，可伴有全身症状，如全身不适、消瘦、发热和腿部肌肉常见为腓肠肌的痉挛性疼痛等[7]。表1

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EGPA病程分为3期，前驱期为哮喘和过敏性鼻炎期；中期为嗜酸粒细胞组织浸润期，主要浸润肺、心肌、胃肠道，伴或不伴有肉芽肿形成；晚期为系统性血管炎期，出现广泛的嗜酸粒细胞性坏死性血管炎和坏死性肉芽肿。

前驱期：持续数月至数年，常有关节痛、肌肉痛、乏力、发热和体重减轻等症状。绝大部分患者前驱期是以哮喘为主要症状。部分患者在这一阶段还会出现上呼吸道的症状包括：鼻息肉、过敏性鼻炎和反复发作的慢性鼻窦炎。还可出现一些肉芽肿性多血管炎的表现如鼻腔或鼻窦肉芽肿和出血。此期还可能出现中耳炎及感觉神经性听力减退等症状。眼受累少见。

嗜酸性细胞组织浸润期：此期以外周嗜酸性粒细胞增多及器官浸润为主要特点。受累器官包括肺、心脏和胃肠道等，其中累及肺实质见于大部分患者，迁徙性肺浸润是EGPA的特征性表现。心脏受累主要表现为心内膜及心肌浸润，心律不齐和心包炎，瓣膜功能异常也较常见。胃肠道损伤主要由于嗜酸性粒细胞在胃肠粘膜浸润，累及小肠最常见，患者表现为其他原因无法解释的腹痛，少数患者可出现消化道出血甚至穿孔。

血管炎期：出现发热、体重减轻、乏力等全身症状，以及哮喘症状减轻预示疾病进入血管炎期。周围神经病变是此期的主要特点，患者可表现为多发性单神经炎，也可以是外周感觉运动混合神经病变。典型表现为垂腕或垂足。神经系统受累的患者中有25%累及中枢神经系统，表现为脑血管炎和脑膜肉芽肿性炎，少数患者可发生蛛网膜下腔出血、脑梗死，甚至出现惊厥、意识错乱、昏迷等症状，颅内出血为该病的死亡原因之一。肾脏受累最初可无明显症状，随着病情进展出现蛋白尿、血尿、肾功能不全，甚至进展为尿毒症。皮肤损伤也是血管炎期的特点。四肢和头皮出现可触及的紫癜或结节是最常见的皮肤表现。

实验室检查

活动性的EGPA，循环血中嗜酸粒细胞显著增多，常>1500/μl 或>10％。嗜酸性粒细胞升高也常常预示着疾病复发，疾病活动期C反应蛋白以及血沉均可升高。

EGPA患者血清IgE升高但缺乏特异性。75%活动性EGPA患者的血清中IgG4水平升高，且与疾病活动性相关程度优于IgE。

血管炎发作前数年，ANCA即可升高。74-90%的ANCA阳性患者免疫荧光可显示核周ANCA（P-ANCA）阳性，与ELISA检测的抗MPO抗体结果相符。其余患者可见胞浆内ANCA（ANCA），部分患者两者兼有。部分患者检测类风湿因子阳性，但抗核抗体通常为阴性。

一些新的生物学标志物正处于研究阶段，如嗜酸细胞活化趋化因子-3（eotaxin-3）。研究表明，活动性EGPA与对照组相比，血清中的嗜酸细胞活化趋化因子-3的水平明显升高，以80pg/ml为界，敏感性和特异性分别为87.5%和98.6%，这类标志物有望应用至临床，作为新的筛查手段或诊断标准。

影像学与病理学特征

1.影像学特征：非固定性肺浸润是EGPA的特征性表现，研究表明CT的敏感度要高于胸部X线检查，因此对怀疑EGPA的患者都应行HRCT检查。最常见的CT表现是沿小叶分布的胸膜下磨玻璃影或实变；小叶中心型结节；气管壁增厚和小叶间隔增厚等[8]。也可见纵膈、肺门淋巴结肿大，胸腔积液和心包积液[9]。

2.病理学特征：EGPA的病理学改变多样，典型的病理改变包括：嗜酸性粒细胞浸润；血管外肉芽肿形成；坏死性血管炎。三者可不同时出现，各种表现可能只在病程的某一时期可以见到[5][6]。

几乎任何器官在EGPA早期都有血管外的嗜酸性粒细胞浸润[10]。一旦疾病进展到血管炎期，中小血管壁出现炎症性的病理改变，主要为纤维素样坏死以及血管壁嗜酸性粒细胞浸润。

EGPA累及肺部最典型的病理学改变为血管外的肉芽肿，坏死的嗜酸性组织为核心，并被栅栏样的淋巴细胞和多核巨细胞包裹。但由于糖皮质激素的广泛使用，典型的肉芽肿组织已经很少见了。

诊断及鉴别诊断

1.诊断
1990年美国风湿病学会制定了EGPA的诊断标准并沿用至今[11]：(1)哮喘；(2)外周血嗜酸粒细胞分类计数>10％；(3)单一或多发神经病变；(4)鼻窦异常；(5)游走或一过性的肺部浸润；(6) 活组织检查示血管以外的嗜酸性粒细胞浸润。该6条中符合4条，诊断EGPA的敏感度为85％，特异度为99．7％。

2.鉴别诊断：EGPA的鉴别诊断主要是排除其他嗜酸性粒细胞性或血管炎性异常[12]。

与其他形式的ANCA相关的血管炎（ anca -associated vasculitis， AAV）如显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)和韦格纳肉芽肿（Wegener'sgranulomatosis, WG）相鉴别。MPA和WG与EGPA有很多临床及病理的相似点，鉴别主要根据有无哮喘、有无嗜酸性粒细胞增多以及活组织病理学检查 [31]。总之，EGPA与其他原发性的系统性血管炎鉴别要点是EGPA与哮喘有明显的相关性以及血液中嗜酸性粒细胞显著升高。

特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES)可有持续的不明原因的外周血嗜酸性粒细胞增多达1500/mm3，超过6个月，并可致器官功能障碍和损伤。两者累及器官类似，IHES组织学证据表明组织嗜酸性粒细胞浸润但无哮喘症状，活组织标本中无血管炎且血清ANCA阴性。最近有研究，通过测呼气中类花生酸（12-HETE）的浓度来鉴别EGPA和嗜酸性粒细胞增多症。即使部分患者正在接受糖皮质激素治疗或者处于临床缓解期，他们的呼气中12-HETE的浓度也显著高于其他疾病。

变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）的症状与气道受限型EGPA相似，结合肺泡灌洗液及痰中分离出曲霉菌以及血清中高水平的曲霉菌特异性抗体IgE，可以诊断ABPA。

急性嗜酸性粒细胞性肺炎（acute eosinophilic pneumonia，AEP）可有肺部浸润表现。肺泡灌洗液中出现大量的嗜酸性粒细胞，常有急性发热症状，可伴有呼吸衰竭，没有外周血嗜酸性粒细胞增多及其他器官功能损害的表现。慢性嗜酸性粒细胞性肺炎是迁延性疾病，患者往往有哮喘、外周嗜酸性细胞增多和全身症状如体重减轻，盗汗和发热。缺乏其他器官受累症状以及ANCA阴性可以帮助鉴别。

在嗜酸性粒细胞增多的疾病中，寄生虫感染和药物过敏也需要鉴别排除。

治疗

EGPA的治疗以糖皮质激素为基础，对于伴有器官损伤或出现危及生命表现的患者，应加用免疫抑制剂以及其他如IL-5单抗、血浆置换、干扰素-α、奥马珠单抗和伊马替尼等治疗方法。

（一）糖皮质激素

The French Vasculitis Study Group总结了影响坏死性血管炎预后的五个因素，称为五因素评分（five-factor score， FFS）：1.血肌酐水平升高(＞1.58mg/dl)；2.蛋白尿(＞1 g/d）；3.胃肠道受累；4.心肌病；5.中枢神经系统受累。对于FFS=0的患者，可以单用糖皮质激素治疗。

在器官损伤，以及出现危及生命的表现时，使用甲强龙冲击治疗（7.5-15mg/kg/d）, 以快速达到病情缓解。诱导治疗使用泼尼松 1mg/kg/d ，2-3周之后逐渐减量，3个月后减至0.3mg/kg/d,6个月后降至0.15mg/kg/d 直到停药。维持剂量需要针对患者个体进行设定，目的是使其症状不易复发，且哮喘能得到控制[13]。

（二）免疫抑制剂

应用糖皮质激素治疗之后，EGPA缓解与生存率大大提高。器官损伤以及危及生命的病人，应使用诱导缓解药物，如口服糖皮质激素（OCS）和免疫抑制剂（如环磷酰胺）的联合治疗[14]。免疫抑制剂的使用指征包括：FFS≥1；严重的肺泡出血；眼受累；爆发性肝炎等，通常使用环磷酰胺，2mg/kg/d维持治疗或间歇治疗。

有危及生命或器官损害表现的患者在诱导缓解治疗后建议继续维持治疗。维持治疗以硫唑嘌呤，氨甲蝶呤为主，可于2-3周的环磷酰胺间歇静脉治疗后，或者口服环磷酰胺数天后开始[15]。硫唑嘌呤2mg/kg/d或氨甲蝶呤10-30mg/w辅以叶酸10-30mg/d，维持治疗通常为18-24个月。

免疫抑制剂适合于经过3-4个月后，激素减量不能低于7.5mg/d，或者反复发作的患者。是否应该将细胞毒药物与激素联用，用于激素减量无法控制的哮喘或存在耳鼻喉症状的患者，目前尚无定论。但CHUSPAN2评估了氨甲蝶呤的疗效，证实其用于治疗FFS=0的EGPA患者是有效的。

（三）其他治疗

1. IL-5单抗（美泊利单抗）

抗IL-5的单克隆抗体目前已被用于哮喘和嗜酸性粒细胞增多症的治疗。近期研究表明IL-5单抗也可用于难治性EGPA和激素依赖的患者，但停药后复发率很高[16][17]。

2.血浆置换

血浆置换可清除免疫复合物，改善内皮细胞功能，因而可以用于治疗血管炎性疾病，尤其适合快速进展的肾小球肾炎、外周神经病变和肺泡出血的患者，但不能提高生存率[18][19],因此不主张作为初始治疗。

3.干扰素-α

体外实验表明，干扰素α（IFN-α）可以抑制嗜酸性粒细胞脱颗粒并阻断Th2的免疫应答。1998年IFN-α被首次应用于EGPA的治疗，疗效令人满意，但其严重的药物相关毒作用限制了IFN-α的使用[20]。

4.利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种B细胞耗竭药物，对一些难治或复发的WG或MPA有一定的疗效。有证据表明，对于标准治疗无效的EGPA患者，利妥昔单抗可以有效的诱导缓解[21]。对利妥昔单抗治疗EGPA的有效性及安全性尚需更多临床研究进一步评价。

5.奥马珠单抗

奥马珠单抗通过阻断IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，从而抑制IgE介导的免疫反应。因此可以用于控制EGPA患者的哮喘症状，减少激素的用量。但目前还缺乏大样本、长期随访的临床研究证据[22]。

6.伊马替尼

近期研究观察到EGPA患者对伊马替尼也有一定的反应，提示EGPA和高嗜酸性粒细胞综合症（HES）可能有相似的病理生理学机制[23]。

欧洲成立专家共识小组，2015年就EGPA的诊疗给出了22条建议[24]。
1.EGPA的管理应该结合既定的中小血管血管炎处理的专业知识。
2.作为最初鉴别诊断检查，我们推荐针对弓蛔虫病和人类免疫缺陷病毒进行血清学检查、特异性曲霉菌IgE和IgG剂量检查、痰或支气管肺泡灌洗液曲霉菌检查、类胰蛋白酶和维生素B12剂量检查、外周血涂片（查找发育不良的嗜酸性粒细胞或原始细胞）和胸部CT扫描；此外，进行的检查要针对患者的临床表现，嗜酸性粒细胞增多的其他原因也应该予以考虑。
3.鼓励对疑似EGPA患者进行活组织检查。
4.疑似EGPA的患者都应该进行ANCA检测（间接免疫荧光法和酶联免疫吸附实验）。
5.目前还没有可以准确评估EGPA活动性的生物标志物。
6. 一旦EGPA诊断成立，建议评估肺、肾、心脏、胃肠道和/或外周神经受累可能。
7. EGPA缓解的定义：临床症状消失（除外哮喘和/或耳鼻喉（ENT））。
8. EGPA的复发：新出现或者再次出现或者加重的EGPA的临床表现（不包括哮喘或耳鼻咽喉的表现），需要加用或加量使用糖皮质激素或者其他免疫抑制剂。
9. 合理使用糖皮质激素以达到EGPA缓解；对伴有器官损害或者威胁生命症状的患者，泼尼松规定剂量应该为1mg/kg/d。
10.有危及生命或器官损害表现的患者（心脏、胃肠道、中枢神经系统、严重外周神经病变、严重眼部病变、肺泡出血以及肾小球肾炎）需要接受诱导缓解治疗：糖皮质激素联合其他免疫抑制剂（如环磷酰胺）
11.有危及生命或器官损害表现的患者在诱导缓解治疗后建议继续维持治疗（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）。
12.单用糖皮质激素适用于无危及生命或器官损害表现的患者；加用免疫抑制剂适用于泼尼松治疗3-4个月后无法减量至低于7.5mg/d或者有复发性疾病的患者。
13.血浆置换对EGPA没有作用，但ANCA阳性并有快速进展的肾小球肾炎或者肺肾综合征的患者，可以考虑使用。
14.利妥昔单抗可以用于肾脏受累且ANCA阳性或难治性EGPA患者。
15.静脉注射免疫球蛋白可被用作二线治疗，主要针对使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的其他疗法难以见效的EGPA患者或孕期患者；有严重的复发性感染伴随药物引起的低丙球蛋白血症时，可以考虑使用免疫球蛋白替代。
16.对特定的患者，干扰素-α可能可以作为第二或三线治疗。
17.如果有必要，可以对EGPA患者使用白三烯受体拮抗剂（LRA）。
18.提倡接种灭活疫苗和抗流感和肺炎的疫苗；减毒活疫苗对于服用免疫抑制剂或使用泼尼松≥20mg/d的患者禁用。
19.鼓励实施患者教育项目。
20.周围神经受损和运动障碍的患者应定期理疗科就诊。
21.建议患者避免吸烟和其他刺激物。
22.静脉血栓栓塞和肺栓塞应根据血栓栓塞性疾病的管理一般准则处理；目前还不清楚是否应对有持续性或反复发作的患者延长抗凝治疗。

小结

临床上很多疾病常常以哮喘为首发症状，我们不应简单诊断为单纯性哮喘，此时伴有嗜酸细胞增多的肺部疾病的鉴别诊断显得尤为重要。虽然EGPA的发病率不高，但血管炎在肺部病变中并不少见，并且诊断困难。可见肺血管炎的分类与诊断是呼吸疾病的重要部分。EGPA是以嗜酸性粒细胞增多、坏死性血管炎和血管外肉芽肿为特征的系统性疾病，临床表现以哮喘最常见，根据受累脏器的不同，可出现不同的症状。影像学可表现为实变、结节和气管壁增厚等，亦可出现纵膈、肺门淋巴结肿大，以及胸膜腔和心包积液。治疗以糖皮质激素为基础，联合免疫抑制剂，其他治疗方法如美泊利单抗、血浆置换、INF-α和奥马珠单抗等也有应用，但都存在一定局限性，所以EGPA的治疗还需要更多的研究和观察。欧洲比较重视EGPA的诊断与治疗，呼吁我国成立EGPA工作小组以便对这一疾病进行更深入的研究。

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