标题: [原创]基因与哮喘 [打印本页] 作者: admin 时间: 2010-1-5 12:54 标题: [原创]基因与哮喘 罗凤鸣
成都，四川大学华西医院 610041
哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其发病原因至今尚未完全明确。一般认为，哮喘是一种与遗传和环境都相关的一种疾病。与环境有关是因为同一个患者有时候有哮喘发作，有时候又没有哮喘发作，并且患者发病年龄大小等也没有规律可寻。另外，致敏原诱导的哮喘发作在临床屡见不鲜，而消除致敏原后哮喘症状明显好转，进一步证明环境因素在哮喘发病中的作用。与遗传有关，是因为哮喘发病具有一定的家族性倾向，即父母有哮喘病史的儿童哮喘发病率远远高于父母无哮喘病史的儿童。近年大规模的分子流行病学研究发现一些基因的多态性与哮喘发病相关，遗传与环境在哮喘发病中哪个因素更重要也越来越引起人们的关注。
近年来分子生物学的发展与计算机技术的进步使分析大规模人群基因多态性成为可能。但是，目前报道的很多结果差异较大。Hakonarson H等[1]在冰岛人群中研究了包括IL13、IL4等与哮喘发病密切相关的细胞因子的基因多态性与哮喘发病的关系，却未能发现这些基因多态性与哮喘发病相关（图1）。英国的一个研究发现ADAM33基因多态性哮喘发病相关，但这一研究结果在美国人群中未达到验证。有趣的是，这一基因主要表达于气道平滑肌，这一研究结果也让Holgate提出了epithelial–mesenchymal trophic unit (EMTU)的哮喘发病学说。这些研究结果不一致的原因可能包括随机误差、分层等导致假阳性的因素。 最近的一项大规模的研究在北美人群中验证已经报道的39个基因与哮喘相关性，结果发现IL-4R、IL-10等与哮喘相关（图2）[2]。遗传因素在哮喘发病中作用的不确定性的原因包括：一是目前认为哮喘属多基因遗传性疾病，每个基因在某个患者中的作用不一定一样，这在临床上也表现为哮喘临床症状的异质性；二是多种研究结果的不一致导致人们对遗传在哮喘中的作用仍存在疑问；三是还没有通过改变基因表达直接导致哮喘气道炎症的动物模型。有趣的是，在支气管上皮细胞上调转录因子TTF1可导致嗜酸性粒细胞肺部浸润[3]，但是否伴有气道炎症或该基因是否与哮喘发病相关目前不清楚。Foxa2是另一转录因子，肺部定向敲除该基因会导致杯状细胞增生及肺部炎症反应，但该炎症反应类型不清楚[4]。如果该炎症属Th2型，则这一动物模型与哮喘较相似，即具有Th2型气道炎症和高粘液分泌。这两个基因在哮喘中的作用值得进一步研究。
综上所述，基因是哮喘发病的内在原因，环境是哮喘发病的外因。但作为内因的基因在哮喘发病中如何调节哮喘气道炎症的发生、发展尚不清楚；另外，由于哮喘的异质性，与哮喘发病相关的基因在不同患者是否也不一样也是值得深入研究。
图1：（摘自：Hakonarson H,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:2036）[attach]42[/attach]
图2摘自：Hakonarson H,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:2036[attach]43[/attach]
1. Hakonarson H, Bjornsdottir US, Ostermann E, Arnason T, Adalsteinsdottir AE, Halapi E, Shkolny D, Kristjansson K, Gudnadottir SA, Frigge ML et al: Allelic frequencies and patterns of single-nucleotide polymorphisms in candidate genes for asthma and atopy in Iceland. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164(11):2036-2044.
2. Rogers AJ, Raby BA, Lasky-Su JA, Murphy A, Lazarus R, Klanderman BJ, Sylvia JS, Ziniti JP, Lange C, Celedon JC et al: Assessing the Reproducibility of Asthma Candidate Gene Associations, Using Genome-wide Data. Am J Respir Crit Care Med 2009, 179(12):1084-1090.
3. Wert SE, Dey CR, Blair PA, Kimura S, Whitsett JA: Increased expression of thyroid transcription factor-1 (TTF-1) in respiratory epithelial cells inhibits alveolarization and causes pulmonary inflammation. Dev Biol 2002, 242(2):75-87.
4. Wan H, Kaestner KH, Ang SL, Ikegami M, Finkelman FD, Stahlman MT, Fulkerson PC, Rothenberg ME, Whitsett JA: Foxa2 regulates alveolarization and goblet cell hyperplasia. Development 2004, 131(4):953-964.作者: lfm01 时间: 2010-9-9 11:17
最近S-亚硝基硫醇研究也比较热